Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и касается коррекции депрессии кроветворения, обусловленной химиолучевой терапией. Для этого предлагается использовать нуклеоспермат натрия, полученный из молок осетровых рыб, в дозах 15 - 225,0 мг. 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и касается способов коррекции побочных эффектов химиолучевой терапии у онкологических больных. Одним из наиболее опасных осложнений химиолучевой терапии является депрессия кроветворения, возникающая при назначении даже терапевтических доз цитостатиков . Это осложнение не только делает невозможным продолжение адекватного курса химиотерапии, но и повышает риск развития бактериальных инфекций, а иногда приводит и к летальному исходу . Арсенал способов коррекции побочных эффектов химиолучевой терапии достаточно разнообразен. Используют пересадку костного мозга, введение лейкомассы, колонистимулирующих факторов, а также фармакологических препаратов - пентоксила, зимозана, витаминов различных групп . Однако пересадка костного мозга сопряжена с дополнительным травматическим вмешательством, а введение лейкомассы может вызвать иммунный конфликт . В то же время, лекарственная терапия недостаточно эффективна . Известен способ коррекции побочных эффектов химиолучевой терапии, включающий введение нуклеината натрия (соль нуклеиновых кислот, получаемых гидролизом дрожжей) в виде 2-5% раствора по 5-10 мл внутримышечного, 1-2 раза в день в течение 10 и более дней. Однако инъекции нуклеината натрия чрезвычайно болезненны, а эффективность невелика . В то же время, многочисленные исследования в этом направлении дезоксирибонуклеиновой кислоты и ее солей находятся пока на доклиническом уровне . Сущность изобретения состоит в том, что в заявленном способе используют препарат натрия нуклеоспермат в дозах 15-225 мг. Перед введением препарат нагревают до 37 o C, а введение осуществляют подкожно, медленно, причем при "острой" лейкопении препарат вводят со второго дня применения ударной дозы цитостатиков, например, по схеме САМ, и введение осуществляют в течение 1-10 дн. При "хронической" лейкопении введение препарата осуществляют после курса проведения химиотерапии, однократно, или в течение 3-8 дн. Препарат натрия нуклеоспермат представляет собой смесь натриевых солей полихлоргидратов дериватов дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот из спермы осетровых рыб с содержанием нуклеиновых кислот в пересчете на Na-ДНК от 90 до 105% с отношением азота к фосфору от 1,3 до 1,8 и 1,8 M.M. 66000-400000 Д. Под "хронической" лейкопенией подразумевается лейкопения, вызванная различными агентами (химиотерапия, лучевая терапия, химиолучевая терапия), существующая у больного в течение 2 - 4 недель без тенденции к спонтанному восстановлению. Под "острой" лейкопенией подразумевается лейкопения, вызванная введением ударных доз цитостатиков, с заведомо известными сроками развития и восстановления глубокой лейкопении. Для раскрытия сущности изобретения приведены результаты клинических исследований натрия нуклеоспермата у онкологических больных с побочными эффектами от химиолучевой терапии. Исследования проведены в ОНЦ РАМН, МНИОИ им. Герцена, НИИ ДИХ и других. Всего исследован 71 больной с различной локализацией опухолей (рак легкого, рак молочной железы, мемфосаркома, нейробластома). 1. Исследование натрия нуклеоспермата у больных с хронической лейкопенией. В исследуемую группу вошли больные с различной локализацией опухолей с развившейся хронической лейкопенией. К моменту планируемого очередного курса лечения, уровень лейкоцитов в крови составил ниже 2000 в 1 мм 3 крови. До начала применения натрия нуклеоспермата проводили два повторных анализа крови и, если число лейкоцитов оставалось ниже 2000, в тот же день вводили препарат. Натрия нуклеоспермат вводили в разовой дозе 75 мг (5 мл 1,5%-ного раствора) или в разовой дозе 150 мг (10 мл 1,5%-ного раствора) однократно или в течение 3-8 дн. Перед введением флакон с препаратом подогревали до 37 o C, после чего содержимое флакона вводили больным подкожно в течение 1 мин. Эффективность применения препарата оценивали при исследовании крови (лейкоциты) на 1, 3, 5 и 7 дни, а также миелограммы на 6-7 сут после введения препарата. В период исследования больные не получали дополнительно гемостимуляторов, витаминов, кортикостероидов и гемотрансфузий. Результаты исследований показали, что при использовании натрия нуклеоспермата удалось восстановить число лейкоцитов периферической крови до 3000 и более у 87% больных. Восстановление числа лейкоцитов отмечалось в среднем на 6,3 сут. Характерно, что подъем числа лейкоцитов в периферической крови сопровождался увеличением содержания миелокариоцитов в пунктате костного мозга в среднем в 3,7 раза. Во всех случаях после введения препарата по заявляемому способу химиотерапия была продолжена в запланированных дозах. Во всех случаях при прохождении химиотерапии дальнейшего снижения числа лейкоцитов не происходило. Эффективность использования натрия нуклеоспермата у больных с хронической лейкопенией иллюстрирует табл. 1. Из представленной табл. 1 видно, что введение препарата как однократно, так и в течение 3-8 дн 75-150 мг вызывает значительный лейкостимулирующий эффект у онкологических больных. 2. Исследование натрия нуклеоспермата у больных с острой лейкопенией. В исследуемую группу вошли больные с "острой" лейкопенией, которые получили комбинированную химиотерапию в инверсивном режиме по схеме САМ по поводу мелкоклеточного рака легкого. До начала лечения больным проводилось полное клиническое обследование (рентгенография легких, КТ печени, надпочечников, мозга, сканирование скелета, биохимическое исследование крови, миелограмма). Больные с морфологически доказанным локализованным МРЛ в первый день лечения получали: циклофосфан 1,5 г/м 2 в/в; адриамицин 60 мг/м 2 в/в; метотрексат 30 мг/м 2 в/в. Начиная со второго дня лечения больным вводили натрия нуклеоспермат подкожно в разовой дозе 75 мг (5 мл 1,5%-ного раствора) или 150 мг (10 мл 1,5%-ного раствора). Перед введением флакон с препаратом подогревали до 37 o C, после чего содержимое флакона вводили больным подкожно медленно в течение 1 мин. Введение препарата продолжали в течение 5 или 10 дн. Анализы крови проводились ежедневно с 2 по 20 дни; на 6 - 10 дни проводилась контрольная миелограмма. В период исследования больные не получали других гемостимуляторов, витамины, кортикостероиды и гемотрансфузии. В результате проведенных исследований было показано следующее. Из 14 больных, получавших натрия нуклеоспермат в течение 5 или 10 дней, препарат в разовой дозе 75 мг введен 5 больным (12 курсов химиотерапии), а в разовой дозе 150 мг - 9 больным (22 курса терапии). Результаты представлены в табл. 2. Как следует из таблицы, лейкопения 3-й степени была выявлена у 41 (45%) больных, а 4-й степени - у 58 (27%) больных. Применение препарата позволило провести химиотерапию без лейкопении или с незначительным снижением числа лейкоцитов до 1-2 степени у 20 (36%) больных. Сравнение эффективности натрия нуклеоспермата в зависимости от величины разовой дозы выявило некоторое усиление гемостимулирующего действия при использовании дозы 150 мг (фиг. 1). Глубокая лейкопения (4 степени) наступила при применении дозы 75 мг у 58% больных, а при применении дозы 150 мг только у 27% (различия статистически недостоверны). Сроки восстановления показателей крови у 14 больных МРЛ представлены в табл. 3. У больных, получивших препарат нуклеоспермат натрия в разовой дозе 75 мг, средние сроки восстановления лейкоцитов, рассчитанные от начала введения препарата, колебались от 17,2 дней на 1 курс до 15,8 - 16 дней на 2 и 3 курсах. У больных, получивших в разовой дозе 150 мг, эти показатели были соответственно 15,8 - 16,3 - 11,0 дней. Средние сроки восстановления лейкоцитов, рассчитанные от окончании курса введения препарата в указанных дозах, составляли 7,3 дней на 1-м курсе до 5,8 - 6,0 на 2 - 3-м курсах. Сокращение сроков восстановления лейкоцитов к 3-му курсу связано, по-видимому, с накоплением препарата или с его кумулятивным действием на костный мозг. Из 14 больных лейкопения 3 - 4-й степени отмечалась у 12 больных, только у 1 была лейкопения 4-й степени. Длительность лейкопении 3-й степени у больных, получивших натрия нуклеоспермат в разовой дозе 150 мг в течение 10 дней, сокращалась от 6 - 9 дней на 1-м курсе до 3 - 6 дней на 2-м курсе (фиг. 2). Этот же показатель, полученный в группе 19 больных, получавших GM-CSF (данные отделения химиотерапии ОНЦ, 1993), составил 4 - 10 дней. На фиг. 2 представлено среднее число лейкоцитов и нейтрофилов периферической крови больных МРЛ в полулогарифмической системе координат. Кривые, демонстрирующие показатели кроветворения на фоне применения натрия нуклеоспермата приведены в сравнении с числом нейтрофилов, рассчитанным для больных, не получавших гемостимуляторов после аналогичной интенсивной химиотерапии по поводу МРЛ ("плацебо", n-108, Crowford et al., 1991). Видно, что при использовании натрия нуклеоспермата происходит стимуляция лейкоцитов за счет нейтрофилов, чего не отмечается в группе с "плацебо". Стимуляция выражается в уменьшении глубины лейко- и нейтропении в 2 - 2,5 раза; отсутствии лейкопении 3 - 4-й степени и нейтропении 4-й степени; сокращении сроков нейтропении 3 степени с 7 до 5 дней. В табл. 4 показана сравнительная характеристика восстановления кроветворения у больных с интенсивной химиотерапией без применения гемостимуляторов (плацебо) с натрия нуклеосперматом и с G-CSF. Как следует из приведенных данных, в группе с "плацебо" нейтропения 3 степени продолжалась от 7 до 11 дней, тогда как при применении нуклеоспермата она сокращалась до 5 - 9 дней, а при применении G-CSF до 3 - 4 дней. Нейтропения 4 степени в группе с "плацебо" длилась 4 - 5 дней, с натрия нуклеосперматом - 1 день, а с G-CSF - 2 дня. Максимальная нейтропения в группе с "плацебо" достигала 100 клеток, с натрия нуклеосперматом - 300 клеток и с G-CSF - 400 клеток. Срок наступления максимальной нейтропении был одинаковым во всех группах сравнения и равнялся 10 дням. Первый день восстановления нейтрофилов до 1000 клеток был, соответственно, 21-14-15, а до 2000 клеток, соответственно 20-15-12. При анализе эффективности натрия нуклеоспермата у больных после проведения 1-го курса химиотерапии были отмечены следующие результаты (табл. 5). Количество больных, у которых число лейкоцитов достигло 3000 клеток, а нейтрофилов 2000 клеток к 14 - 17 дню, составило 11 человек (85%). Число больных, которым возможно было проведение 2-го курса лечения на 14 - 17 день составило 8 человек (62%). Изучение миелограмм у 9 больных показало (табл. 6), что показатели костно-мозгового кроветворения у всех больных до начала химиотерапии были в пределах нормы. После химиотерапии на фоне натрия нуклеоспермата у 6 больных отмечалось "уменьшение миелокариоцитов за счет миелоцитов и промиелоцитов на 15 - 40%, а у трех больных 9 - 12 сутки отмечалось значительное увеличение молодых форм гранулоцитопоэза (промиелоцитов и миелоцитов) и соответственное увеличение индекса созревания нейтрофилов от 0,8 до 5,7 - 18,0. Относительное количество лимфоцитов при этом увеличивалось на 10 - 37%, в то же время количество клеток эритроидного ростка оставалось без изменений. Очевидно, что применение натрия нуклеоспермата у 14 больных МРЛ на фоне интенсивной химиотерапии позволило уменьшить глубину лейко- и нейтропении, сократить их длительность, провести химиотерапию без септических осложнений и у 63% больных начинать повторные курсы химиотерапии с интервалами 14 - 17 дней. Таким образом, клиническое изучение натрия нуклеоспермата у онкологических больных позволило сделать следующие выводы. 1. Натрия нуклеоспермат у больных с хронической лейкопенией восстанавливает лейкоцитарный состав периферической крови (эффективность 87%). 2. Параллельно отмечается повышение числа миелокариоцитов в пунктате костного мозга (в 3,7 раза). 3. Применение натрия нуклеоспермата позволяет не только восстановить показатели кроветворения, но и продолжить химиотерапию в запланированном режиме. 4. Применение натрия нуклеоспермата у больных с острой лейкопенией на фоне интенсивной химиотерапии оказывает гемостимулирующий эффект и позволяет предотвратить развитие глубокой лейкопении и нейтропении и связанных с этим септических состояний. Гемостимулирующий эффект натрия нуклеоспермата связан со стимуляцией гранулоцитопоэза (промиелоцитов и миелоцитов), что проявляется в увеличении индекса созревания нейтрофилов более чем в 7 раз. Пример, иллюстрирующый сущность изобретения. Больной Быков И.А., 1939 г.р. Амбулаторная карта N 94/5157. Диагноз: лимфосаркома всех групп периферических лимфоузлов, забрюшинных лимфоузлов печени, селезенки с лейкемизацией по типу пролимфоцитарного лейкоза, IV Аст. Гистологическое заключение: N 225/94 от 13.01.94 г. Лимфосаркома из клеток типа пролимфоцитов. 16.02 - 01.03.94 - 1-й курс терапии по схеме ХВПП (лейкеран 10 мг. per. os, винбластин 10 мг в/в 1,8 дни, натулан по 150 мг per.os 1 - 14 дни, преднизалон по 60 мг/сутки 1 - 14 дни. 2-й курс х/терапии не начат в связи с лейкопенией 01/IV - 50000, 04/IV - 38000. 04.04.94 г. введен натрия нуклеоспермат, в соответствии с протоколом исследования. Результаты анализа крови: 06.04 тромбоциты - 48000, 08.04 тромбоциты - 52000. Таким образом, заявленный способ коррекции побочных эффектов химиотерапии по сравнению с известными обладает следующими преимуществами. 1. Эффективно восстанавливает лейкоцитарный состав периферической крови при острой и хронической лейкопении. 2. Стимулирует костномозговое кроветворение. 3. Позволяет продолжить адекватную химиотерапию в запланированном режиме. 4. Снижает риск и частоту инфекционных осложнений. 5. Не обладает отрицательным воздействием на организм. Все изложенное свидетельствует о возможности широкого использования заявленного способа в клинической практике. Литература 1. Белоус А.М. Экзогенные нуклеиновые кислоты и восстановительные процессы.-М.: Медицина, 1974, с. 126 - 140. 2. Гершанович М. Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей.-М.: Медицина 1974, с. 126 - 140. 3. Логинов А.С. и др. Репаративное действие препаратов нуклеиновых кислот при экспериментальной язве желудка. Бюлл. эксп. биол. и мед., N 7, 1991. 4. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-М.: Медицина, т. 2, 1985. 5. Рычнев В.Е. Нуклеиновые кислоты и их терапевтическое применение. Врачебное дело, N 8, 1981, с. 114 - 118. 6. Слинчак С.М. Онкология. - Киев, Вища школа, 1989, с. 199 - 204. 7. Bregni M, S.Siena Breakthrough in cytokine therapy: an overview of GM-CSF. Royal Society of Medicine Services Int.Congress and Symposium Series 1992, N 170, p. 1 - 6. 8. P. Gupta et al. Bone Marrow Transplantation, 1992, N 9, p. 491 - 492. 9. P. Riikonen, V. Saarinen. Medical and Pediatric Oncology, 1992, N 20, p. 489 - 496.

Формула изобретения

1. Способ коррекции депрессии кровотечения, обусловленной химиолучевой терапией, включающий инъекционное введение производных нуклеиновых кислот, полученных из молок осетровых рыб, отличающийся тем, что используют препарат натрия нуклеоспермат, представляющий собой смесь натриевых солей полихлоргидратов дериватов дезоксирибонуклеиновой и рибонуклеиновой кислот с содержанием нуклеиновых кислот в пересчете на Na-ДНК 90 - 105% с соотношением азота к фосфору от 1,3 до 1,8 и 1,8, М.М. 66000-400000 Д, в дозах 15 - 225,0 мг, причем перед введением препарат нагревают, а введение осуществляют подкожно медленно. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при острой лейкопении препарат вводят с второго дня применения цитостатиков по схеме САМ в течение 1 - 10 дней. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что при хронической лейкопении введение осуществляют после курса проведения химиотерапии однократно или в течение 3 - 8 дней.

Изобретение относится к имидазолидильным макролидам (веществам с макроциклическим лактоновым кольцом), которые полезны для млекопитающих при лечении аутоиммунных болезней (таких как юношеский сахарный диабет или недавно развившийся сахарный диабет, рассеянный склероз и ревматоидный артрит, болезни печени, воспаление сосудистой оболочки глазного яблока, аллергический энцефаломиелит и гломерулонефрит), иммунодепрессии, лечении инфекционных заболеваний и/или предотвращении отторжений инородных органов при трансплантации (например, трансплантантов, в том числе ксенотрансплантантов, костного мозга, почки, печени, сердца, кожи, тонкой кишки и островковых клеток поджелудочной железы), при местном лечении болезней кожи, связанных с воспалениями или с повышенным разрастанием клеток, и кожных проявлений иммуностимулированных заболеваний (таких как псориаз, диффузный нейродермит, контактный дерматит и другие экзематозные дерматиты, себорейная экзема, красный плоский лишай, пузырчатка обыкновенная, пузырчатый пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, эритемы, кожные зозинфильные лейкоцитозы, красная волчанка или очаговая алопеция), островковой алопеции мужчин, старческом облысении, при лечении болезней, связанных с обратимым закупореванием дыхательных путей, в частности астмы, воспалении слизистой оболочки и кровеносных сосудов и инфекций, вызываемых вирусом цитомегалии, при невосприимчивости микроорганизмов к действию лекарственных препаратов, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, хроническом рецидивирующем афтозном стоматите (болезнь Бехчета), конъюктивите, гранулематозной болезни (болезнь Крона), разъедающей язве роговицы (Морена), воспалении сосудистой оболочки глазного яблока, острых внутриглазных воспалений и/или поражениях печени, вызванных ишемией

Изобретение относится к новым N-замещенным -3-(2",3"-дигидроксипент-2"-ил)-7-[(2,6-дидеокси-3-C-метил-3-O- -L-рибо-гексапиранозил)-окси] -9-[(3,4,6-тридеокси-3-амино-B-D-ксило-гексапиранозил)-окси] -2,6,8,10,12-пентаметил-4,13-диоксабицикло -тридец-12-ен-5-он-соединениям с мотилинагонистическими свойствами, к их солям-продуктам кислотного присоединения, а также к фармацевтическим средствам, содержащим указанные соединения и способы, а также промежуточным продуктам для их получения

С.А. Тюляндин, Л.А. Марьина. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Основную роль в лечении больных раком шейки матки (РШМ) играют хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Хирургическое лечение является основным на ранних стадиях заболевания (IA-IB), в то время как лучевая терапия, сама по себе или в сочетании с оперативным вмешательством, широко используются при лечении местно-распространенного РШМ (IВ2-IVA). 5-летняя выживаемость при использовании лучевой терапии достигает 65% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса . Прогрессирование процесса в области малого таза является наиболее частой причиной смерти больных распространенным РШМ. Хотя проведение лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования, лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируют возможности дальнейшего увеличения дозы. Кроме этого, лучевая терапия недостаточно эффективно контролирует метастазы в параортальные забрюшинные лимфоузлы, которые наблюдаются у 30% больных с местно-распространенным процессом, и не влияет на рост отдаленных метастазов.

Все это явилось предпосылкой совместного применения лучевой терапии и химиотерапии при лечении больных РШМ. Такой подход имеет ряд теоретических обоснований . Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации поврежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии. Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и региональных метастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применение лучевой терапии и химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечения больных РШМ.

Применение химиотерапии и лучевой терапии может носить последовательный характер, когда сначала используется один метод, а потом другой, или одновременно назначаются два метода. Последовательное применение лучевой терапии на первом этапе и лекарственной терапии на втором этапе представляется малоперспективным ввиду выраженных фиброзных изменений в зоне облучения и механическом затруднении попадания противоопухолевых препаратов в зону опухолевого роста. Наиболее часто используется другая последовательность, при которой на первом этапе проводится химиотерапия (неоадъювантная), а затем - лучевая терапия. Кроме выше перечисленных теоретических предпосылок, проведение химиотерапии на первом этапе должно сократить размеры первичной опухоли и облегчить проведение лучевой терапии.

В 9 рандомизированных исследованиях проведение неоадъювантной химиотерапии не привело к улучшению непосредственных и отдаленных результатов лучевой терапии (табл. 1). Наоборот, в 8 из 9 результаты совместного применения неоадъювантной химиотерапии и лучевой терапии были хуже, чем только лучевой терапии, а в 2 исследованиях это ухудшение достоверно уменьшило продолжительность жизни больных. Как можно объяснить полученные результаты? Проведение химиотерапии на первом этапе приводит к элиминации чувствительных клеточных клонов и появлению клеток, резистентных как к химиотерапии, так и к последующей лучевой терапии. Именно селекция в результате химиотерапии резистентных к лучевой терапии опухолевых клеток может объяснить неудачу последней.

О правильности этого предположения говорят результаты европейского исследования, продемонстрировавшие преимущество неоадъювантной химиотерапия с последующей операцией по сравнению с лучевой терапией у больных IB-IIB стадиями РМШ . Проведение химиотерапии на первом этапе, кроме влияния на отдаленные метастазы, уменьшило размеры первичной опухоли и повысило шанс выполнения радикальной операции. В данном случае негативное влияние химиотерапии по селекции резистентных клонов было компенсировано их радикальным хирургическим удалением. Таким образом, сегодня проведение неоадъювантной химиотерапии с последующей лучевой терапией представляется нецелесообразным. У больных с потенциально операбельным РШМ более оправданным выглядит проведение неоадъювантной химиотерапии с последующей операций и лучевой или химиолучевой терапией.

Одновременное применение химиотерапии и лучевой терапии может быть использовано в качестве самостоятельного метода лечения или как дополнение проведенному ранее оперативному вмешательству. В доступной литературе приводятся результаты 6 рандомизированных исследований по применению химиолучевой терапии.

В исследование SWOG были включены 243 больных РШМ в стадии IA2, IB, IIA, которым на первом этапе была выполнена радикальная гистерэктомия и тазовая лимфаденэктомия . Назначение лучевой или химиолучевой терапии объяснялось наличием метастазов в регионарных лимфоузлах, распространением опухоли в параметральную клетчатку или наличием опухолевых клеток по краю резекции. Все больные получали стандартную лучевую терапию в СОД 49,3 Гр (РОД 1,7 Гр, 29 фракций) в течение 5 недель. В группе химиолучевой терапии больные получали цисплатин в дозе 70 мг/м2 1 день и инфузию 5-фторурацила в суточной дозе 1000 мг/м2 в течение 4 суток каждые 3 недели 4 курса, причем 1 и 2 курсы проводились на фоне лучевой терапии. Проведение химиотерапии достоверно улучшило отдаленные результаты лучевой терапии (4-летняя безрецидивная выживаемость составила 80% для химиолучевой терапии и 63% для лучевой, 4-летняя общая выживаемость 81% и 71% соответственно) за счет снижения частоты как рецидивов, так и отдаленных метастазов. Больные с плоскоклеточным раком и аденокарциномой в равной степени выигрывали от назначения химиотерапии. Показано, что улучшение отдаленных результатов наблюдается у больных, получивших не менее 3 курсов химиотерапии. Авторы сделали вывод, что химиолучевая терапия значительно улучшает результаты гистерэктомии и тазовой лимфаденэктомии у больных ранними стадиями РШМ.

Еще в одном исследовании у больных ранними стадиями РШМ проведение химиолучевой терапии предшествовало последующему хирургическому вмешательству. В исследовании GOG-123 больные раком шейки матки IB стадии с минимальным диаметром первичной опухоли 4 см и более (при наличии подозрения на увеличенные региональные лимфоузлы по данным компьютерной томографии требовалась пункционная биопсия) на первом этапе получали либо лучевую терапию, либо лучевую терапию совместно с цисплатином . Суммарная доза облучения на параметрий составляла 75 Гр, и на стенки таза - 55 Гр. Цисплатин в дозе 40 мг/м2 вводили еженедельно в течение 6 недель, в течение которых проводилась лучевая терапия. Через 3-6 недель после окончания лечения всем больным выполняли гистерэктомию. В исследование были включены 183 больных, которые получали химиолучевое лечение, и 186 пациенток, которым проводили только облучение. Совместное назначение лучевой терапии и цитостатиков обладало хорошей переносимостью и не привело к увеличению продолжительности лечения, которое составило 50 дней в обеих группах. Однако химиолучевое лечение значительно уменьшило частоту местного прогрессирования (9% по сравнению с 21% в группе лучевой терапии), что привело к значительному увеличению продолжительности жизни. Показатели 3-летней выживаемости составили 83% и 74% в группе химиолучевого лечения и лучевой терапии соответственно (р.=0.008). Совместное применение облучения и цитостатиков уменьшили риск прогрессирования и смерти от рака шейки матки на 49% и 46% соответственно.

В 4 других исследованиях лучевая или химиолучевая терапия применялись в качестве самостоятельного метода лечения у больных с местно-распространенным РШМ. В исследование RTOG были включены 386 больных раком шейки матки в стадии IB-IIA (при диаметре первичной опухоли 5 см и более) и IIB-IVA или при наличии морфологически подтвержденных метастазов в регионарные лимфоузлы. Больные получали дистанционную лучевую терапию на область малого таза до суммарной очаговой дозы 45 Гр (разовая 1,8 Гр), и через 2 недели после ее окончания - брахитерапию радиоактивным цезием или радием так, что общая доза облучения на шейку матки (точка А) составила 85 Гр. . Лучевая терапия была проведена 193 больным, еще 193 пациентки одновременно получали химиотерапию цисплатином в дозе 75 мг/м2 1 день и 5-фторурацилом в дозе 4000 г/м2 постоянная в/в инфузия с 1 по 5 дни, подобный курс повторяли на 22 день, и затем еще один - одновременно с проведением брахитерапии. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 40% и 67% в группе лучевой и комбинированной терапии соответственно, 5-летняя общая выживаемость 58% и 73% соответственно (р.=0.004). Проведение химиотерапии значительно уменьшило частоту развития отдаленных метастазов (13% по сравнению с 33% в группе лучевой терапии) и риск смерти больных раком шейки матки на 41% по сравнению с лучевой терапией. Токсичность сочетания двух лечебных методов была умеренной.

В исследовании GOG-120 526 больным IIB, III, IVВ стадиями РШМ проводилась лучевая терапия с одновременным назначением гидроксимочевины (Гидреа) 3 г/м2 2 раза в неделю внутрь 6 недель (1 группа) либо цисплатина в дозе 40 мг/м2 еженедельно 6 недель (2 группа), либо комбинации цисплатина 50 мг/м2 1 и 29 дни, 5-фторурацила в суточной дозе 1000 мг/м2 в/в инфузия в течение 4 суток 1 и 29 дни и гидроксимочевины 2 г/м2 внутрь 2 раза в неделю 6 недель (3 группа) . Дистанционная лучевая терапия проводилась до суммарной дозы 40,8 Гр (24 фракции) или 51 Гр (30 фракций) с последующим проведением через 3 недели брахитерапии в дозе 40 Гр при стадии IIВ или 30 Гр при стадии III-IVA. Таким образом суммарная очаговая доза на шейку матки и параметрий составила 80,8 Гр (стадия IIB) или 81 Гр (стадия III-IVA) и на стенки таза 55 Гр и 60 Гр соответственно при общей продолжительности лечения 63 дня. 2-летняя безрецидивная выживаемость была значительно выше в группах больных, получавших цисплатин (67% и 64%), по сравнению с группой, получавшей гидроксимочевину (47%). Относительный риск смерти больных, получавших цисплатин в монотерапии или в комбинации, составил 0,61 и 0,58 соответственно (риск смерти в группе гидроксимочевины был принят за 1), т.е. был уменьшен на 39% и 42% (табл. 1). Принимая во внимание меньшую токсичность и простоту введения цисплатина по сравнению с комбинацией цисплатина, 5-фторурацила и гидроксимочевины, следует считать предпочтительным назначение цисплатина совместно с облучением.

В исследовании GOG-85 368 больных РШМ IIB-IVA стадий получали либо лучевую терапию с одновременным приемом Гидреа либо лучевую терапию с комбинацией цисплатина в дозе 50 мг/м2 1 и 29 дни и 5-фторурацил инфузионно в суточной дозе 1000 мг/м2 в течение 4 суток начиная с 1 и 29 дни . До начала терапии всем больным выполняли удаление забрюшинных параортальных лимфоузлов. Больные с метастазами в параортальные лимфоузлы, брюшину или наличием опухолевых клеток в смывах с брюшины в исследование не включались. Проведение химиолучевой терапии достоверно улучшило как безрецидивную, так и общую выживаемость. Показатели 9-летней выживаемости составили 55% для химиолучевой терапии с включением цисплатина и 5-фторурацила и 43% - для Гидреа.

Существует единственное исследование (NCIC), где не было получено убедительных свидетельств о преимуществе химиолучевой терапии . В этом исследовании 259 больных РШМ IB-IVA стадий с наличием первичной опухоли более 5 см или морфологически подтвержденными метастазами в регионарные лимфоузлы получали стандартную лучевую терапию отдельно или в комбинации с цисплатином в дозе 40 мг/м2 в 1, 8, 15, 22, 29 и 35 дни. Показатели 3- и 5-летней общей выживаемости в двух группах существенно не отличались (69% и 62% для химиолучевой терапии и 66% и 58% для лучевой терапии только). Риск смерти от РШМ при проведении химиолучевой терапии был уменьшен на 10%.

Итак, в 6 исследованиях более 1800 больных РШМ получали химиолучевую терапию. В 5 исследованиях отмечено уменьшение риска смерти от РШМ при использовании химиолучевой терапии на 30-50% по сравнению с лучевой терапией или лучевой терапией в комбинации с Гидреа. Даже в исследовании NCIC отмечено, хотя и недостоверное, но снижение риска смерти на 10% в группе химиолучевой терапии. Суммация результатов лечения всех 1800 больных в 6 исследованиях свидетельствует о достоверном снижении риска смерти от РШМ на 36% в группе химиолучевой терапии .

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности совместного назначения лучевой терапии и химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки. Трудно сказать, какой режим химиотерапии должен быть рекомендован. Очевидно, что гидроксимочевина значительно уступает цисплатину и комбинациям на его основе в потенцировании эффекта облучения. В отсутствии рандомизированных исследований о преимуществе какой-либо комбинации у этой группы больных может быть рекомендован режим еженедельного введения цисплатина в дозе 40-50 мг/м2 как наименее токсичный. Следует продолжить поиск хорошо сочетающихся с лучевой терапией эффективных и малотоксичных комбинаций цитостатиков, в том числе с включением таких препаратов как ифосфамид, блеомицин, таксаны и т.д.

Вероятно, при разных стадиях заболевания добавление химиотерапии должно преследовать различные цели. Если на ранних стадиях химиотерапия в первую очередь должна потенцировать местный эффект лучевой терапии, то при более поздних стадиях заболевания назначение химиотерапии преследует цель подавления отдаленного метастазирования. Отсюда разница как в выборе цитостатиков, так и в интенсивности проведения химиотерапии. Предстоит еще много сделать, чтобы оптимизировать комбинацию этих двух лечебных подходов как с точки зрения эффективности при различных стадиях заболевания, так и переносимости лечения.

1) тяжелое общее состояние больной;

2) беременность;

3) поражение опухолью соседних органов (мочевой пузырь, прямая кишка);

4) миома матки, опухоли яичников;

5) гнойные воспалительные процессы в малом тазу;

6) отдаленные метастазы;

7) пиело- и гломерулонефрит;

8) тяжелые формы сахарного диабета;

9) атрезия и стеноз влагалища, препятствующие проведению внутриполостной гамма-терапии

Химиолучевая терапия

рак матка лучевой шейка

Основную роль в лечении больных раком шейки матки (РШМ) играют хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Хирургическое лечение является основным на ранних стадиях заболевания (IA-IB), в то время как лучевая терапия, сама по себе или в сочетании с оперативным вмешательством, широко используются при лечении местно-распространенного РШМ (IВ2-IVA). 5-летняя выживаемость при использовании лучевой терапии достигает 65% и варьирует от 15% до 80% в зависимости от степени распространения опухолевого процесса. Прогрессирование процесса в области малого таза является наиболее частой причиной смерти больных распространенным РШМ. Хотя проведение лучевой терапии с использованием повышенных доз облучения ведет к уменьшению частоты местного прогрессирования, лучевое повреждение тканей и органов малого таза лимитируют возможности дальнейшего увеличения дозы. Кроме этого, лучевая терапия недостаточно эффективно контролирует метастазы в параортальные забрюшинные лимфоузлы, которые наблюдаются у 30% больных с местно-распространенным процессом, и не влияет на рост отдаленных метастазов.

Все это явилось предпосылкой совместного применения лучевой терапии и химиотерапии при лечении больных РШМ. Такой подход имеет ряд теоретических обоснований. Противоопухолевые препараты усиливают лучевое повреждение опухолевых клеток за счет нарушения механизма репарации поврежденной ДНК, синхронизации вступления опухолевых клеток в фазы клеточного цикла, наиболее чувствительные к лучевому повреждению, уменьшения числа опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя, и способности убивать резистентные к облучению опухолевые клетки, находящиеся в состоянии гипоксии. Кроме того, сами противоопухолевые препараты обладают цитостатическим эффектом не только в отношении первичной опухоли и региональных метастазов, но и способны контролировать имеющиеся отдаленные метастазы. Таким образом, совместное применение лучевой терапии и химиотерапии должно повысить противоопухолевый эффект лечения больных РШМ.

Применение химиотерапии и лучевой терапии может носить последовательный характер, когда сначала используется один метод, а потом другой, или одновременно назначаются два метода. Последовательное применение лучевой терапии на первом этапе и лекарственной терапии на втором этапе представляется малоперспективным ввиду выраженных фиброзных изменений в зоне облучения и механическом затруднении попадания противоопухолевых препаратов в зону опухолевого роста. Наиболее часто используется другая последовательность, при которой на первом этапе проводится химиотерапия (неоадъювантная), а затем - лучевая терапия. Кроме выше перечисленных теоретических предпосылок, проведение химиотерапии на первом этапе должно сократить размеры первичной опухоли и облегчить проведение лучевой терапии.

В 6 исследованиях более 1800 больных РШМ получали химиолучевую терапию. В 5 исследованиях отмечено уменьшение риска смерти от РШМ при использовании химиолучевой терапии на 30-50% по сравнению с лучевой терапией. Суммация результатов лечения всех 1800 больных в 6 исследованиях свидетельствует о достоверном снижении риска смерти от РШМ на 36% в группе химиолучевой терапии.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности совместного назначения лучевой терапии и химиотерапии у больных местно-распространенным раком шейки матки. Трудно сказать, какой режим химиотерапии должен быть рекомендован.

Вероятно, при разных стадиях заболевания добавление химиотерапии должно преследовать различные цели. Если на ранних стадиях химиотерапия в первую очередь должна потенцировать местный эффект лучевой терапии, то при более поздних стадиях заболевания назначение химиотерапии преследует цель подавления отдаленного метастазирования. Отсюда разница как в выборе цитостатиков, так и в интенсивности проведения химиотерапии.

В структуре злокачественных опухолей человека около 6% занимает рак головы и шеи. Около 60% случаев составляет рак верхних дыхательных путей в III- IV стадиях. Заброшенные стадии рака, которые проявляются при первичном обращении больных, трудно лечатся, а выживаемость больных при этом низкая.

В большинстве подобных случаев хирургическое удаление опухоли невозможно или связано со значительным удалением тканей головы и шеи, что приводит к инвалидизации больного. Одним из основных методов лечения при распространенных опухолях такой локализации является химиолучевая терапия. Лечение этих больных одним противоопухолевым методом (хирургическим или лучевым) дает худшие результаты, чем комбинированная терапия.

Залогом значительного улучшения качества лечения больных раком стало применение современных противоопухолевых препаратов. Химиотерапия (ХТ), согласно протоколам лечения, назначается в таких режимах:

- неоадъювантная ХТ с последующей операцией или лучевой терапией;

Объединенная ХТ (проводится одновременно с лучевым лечением);

Адъювантная ХТ (после оперативного вмешательства или лучевой терапии).

Неоадъювантная ХТ дает уменьшение массы опухоли и таким образом позволяет уменьшить объем хирургического вмешательства, способствует более эффективному регрессу опухоли при следующем облучении. При этом можно выявить чувствительность опухоли к химиопрепаратам и при удовлетворительном результате их можно назначать после операции и лучевой терапии в адъювантном режиме. Неоадъювантная ХТ назначается от 2 до 6 циклов с интервалом в 3-4 недели.

Одновременное (сочетанное) применение ХТ и лучевой терапии способствует снижению частоты развития локальных рецидивов и метастазов.

Назначение химиопрепаратов при лучевой терапии усиливает лечебное действие и, по мнению некоторых авторов, может считаться альтернативой хирургическому вмешательству. Кроме того, проведение химиолучевой терапии при нерезектабельных опухолях способствует регрессии опухолевой ткани. В таких случаях становится возможным ее хирургическое удаление.

Контроль и улучшение качества лечения возможны при определении морфологических изменений в опухолях, которые происходят под влиянием противоопухолевой терапии (лечебного патоморфоза), что дает возможность выявить эффективность проведенного и необходимость дальнейшего лечения.

Итак, лечение больных раком верхних дыхательных путей III-IV стадии с применением химиолучевой терапии, как в форме неоадъювантной ХТ с телегамматерапией (ТГТ), так и при сочетанной ХТ с ТГТ является достаточно эффективным. Обе схемы химиолучевого лечения этих больных дают хороший объективный ответ опухоли на терапию, а процент полного регресса опухоли наблюдается почти у половины больных. Однако проведение сочетанной ХТ с ТГТ имеет меньшее влияние на качество жизни больных, а их общая трехлетняя выживаемость была значительно выше.