Пероральный способ применения. Прием перорально - это как? Смотреть что такое "Пероральный приём лекарственных средств" в других словарях

Перорально применяют растворы, эмульсии, суспензии и различные виды дозированных лекарственных форм (таблетки, гранулы, капсулы, пилюли и др.). Лекарственное вещество, содержащееся в них, может быть абсорбировано в любой части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поскольку строение его мембраны это позволяет.

Однако основным абсорбционным органом служит верхний отдел тонкой кишки. В определенной степени при растворимости вещества в кислой среде и оптимальном коэффициенте распределения проявляется также абсорбционная способность желудка. Анатомические и физиологические свойства этих двух частей ЖКТ, которые особенно важны для абсорбции перорально принятых лекарственных веществ, изложены в курсах физиологии и фармакологии.

5.1.1. ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Растворы. Растворы, с биофармацевтической точки зрения, наиболее физиологичны и эффективны по сравнению с другими лекарственными формами. Лекарственные вещества, принимаемые в виде растворов, обладают хорошей биологической доступностью, то есть быстрее всасываются и скорее оказывают лечебное действие. Залогом высокой эффективности лекарственного вещества является введение его в лекарственную форму в растворенном состоянии. Поэтому главное условие качества приготовляемых жидких лекарственных форм - это наличие в распоряжении фармацевта параметра растворимости лекарственных веществ.

Они устанавливаются, как правило, одновременно с изучением их фармакологической активности в различных растворителях и в определенном интервале используемых концентраций.

Растворимость представляет собой обобщенную характеристику химической структуры вещества и меру его взаимодействия с растворяющей системой. В технологии лекарств она позволяет отработать принцип введения лекарственных веществ в лекарственные формы.

Помимо растворимости веществ, в растворах на абсорбцию влияют также состав растворителя, его pH, вязкость, поверхностное натяжение. Известно, что вода очищенная и другие растворители обладают ограниченной растворяющей способностью. Чаще всего в растворах в качестве растворителя используют воду или воду с добавлением спирта этилового, пропиленгликоля, глицерина и т. п., которые улучшают растворимость многих лекарственных веществ. Для повышения растворимости используют комплексообразова- тели, солюбилизаторы, сорастворители (мочевину, поливинил- пирролидон, полиэтиленгликоль, многоосновные оксикисло- ты, диметилсульфоксид и др.). Все эти вещества оказывают непосредственное влияние на БД лекарственных веществ. Улучшая растворимость, а тем самым и абсорбцию, они улучшают БД, но могут ее и ухудшить, образуя комплексы с лекарственными веществами.

Растворимость и абсорбция зависят также от pH проводника, который часто в лекарственных формах регулируется с точки зрения стабильности препарата (например, кислый pH для солей алкалоидов). Вещества, повышающие вязкость, снижают абсорбцию, поскольку транспортировка растворов с большой вязкостью в ЖКТ происходит медленнее. Свойства некоторых растворителей и вспомогательных веществ представлены в табл. 5.1.

Для создания жидкой лекарственной формы с оптимальными свойствами необходима достаточная изученность физико-химических свойств лекарственных веществ: плотности, растворимости, смачиваемости, объемных параметров, а также их органической связи с технологическими процессами в растворах.

Наиболее важными характеристиками лекарственных веществ, используемых в растворах, являются коэффициент увеличения объема (КУО) и кажущиеся мольные объемы.

Как аналитическую величину КУО можно определить разными методами, предложенными М. Б. Ревзиным, Р. И. Ала- шеевой и Н. А. Кудаковой, А. И. Бондаренко и др.

В настоящее время экспериментально установлены и опубликованы в учебной и научной литературе КУО различных лекарственных веществ в водных, спиртовых и масляных растворах.

Необходимо учитывать, что химическая структура лекарственных веществ определяет различное взаимодействие их с дисперсионной средой и оказывает влияние на величину КУО. Так, у лекарственных веществ неорганической природы КУО в водных растворах значительно меньше, чем у органических. Неорганические молекулы компактны и лучше приспосабливаются к структуре растворителя. Из солей однозарядных катионов только аммония хлорид можно приравнять по величине КУО к органическим веществам, что обусловлено объемом его молекулы.

Немало неорганических лекарственных веществ содержат кристаллизационную воду. У кристаллогидратов по сравнению с обезвоженными препаратами значения КУО выше на величину, приближающуюся к массе воды.

Весьма интересно влияние функциональных химических групп на КУО. Так, замещение водорода аминогруппы на метильные группы приводит к существенному увеличению гидрофобности лекарственного препарата и соответственно к увеличению КУО. Например, за счет аминогруппы, расположенной в пара-положении КУО натрия салицилата отличается от КУО натрия п-аминосалицилата на 9,2 %. Увеличение числа гидроксильных групп в бензольном кольце приводит к повышению гидрофильности, уменьшению КУО. Так, у резорцина он на 11,9, у гидрохинона - на 15,9, у танина - на 20,7 % ниже, чем у фенола.

Уменьшение полярности приводит к увеличению КУО (кислота аминокапроновая по сравнению с органическими кислотами).

В группе растворимых сульфаниламидов отчетливое влияние на величину КУО наблюдается только у тиодиазоль- ной группы (этазол-натрий) по сравнению с тиазоловой.

Если лекарственный препарат является комплексным, то величина КУО зависит преимущественно от того компонента, который находится в препарате в превалирующем (преобладающем) количестве. Так, в сухих экстрактах в качестве разбавителей содержится сахар молочный. Именно этим обстоятельством можно объяснить близость значений КУО с сахарами, несколько сниженных за счет экстрактивных веществ.

Определенная зависимость значений КУО и структуры лекарственных веществ наблюдается и в других растворителях (спиртовых, масляных).

Таким образом, различные лекарственные вещества имеют различные КУО, которые должны учитываться при приготовлении жидких лекарственных форм. По параметру КУО можно рассчитывать инкременты функциональных групп, плотность растворов порошкообразных лекарственных веществ.

Наиболее широко КУО используются в аптечной практике для расчета количества растворителя при массообъемном приготовлении сложных жидких лекарственных форм.

Главными объемными характеристиками растворов являются:

> кажущиеся мольные объемы растворенного вещества;

> парциальные избыточные объемы;

> парциальные предельные мольные объемы.

Величины кажущихся мольных объемов находятся в зависимости от химической структуры лекарственных веществ и тесно связаны с плотностью растворов и величинами КУО.

Кажущиеся мольные объемы, получаемые с различными растворителями, могут свидетельствовать о механизме растворения изучаемых лекарственных веществ, что является важным процессом при разработке рациональной технологии растворов. Этапы разработки оптимального состава и технологии растворов представлены на рис. 5.3.

Таким образом, при разработке оптимального состава и технологии растворов для ускорения процесса растворения лекарственных веществ применяют либо простые технологические операции (нагревание, предварительное измельчение, перемешивание), либо более сложные приемы (использование сорастворителей, комплексообразователей, солюбилизаторов и др.), что в конечном итоге способствует улучшению БД растворов - как лекарственной формы.

Жидкие гетерогенные дисперсные системы. Абсорбция лекарственных веществ, применяемых в форме эмульсий и суспензий, протекает в основном в верхней части тонкой кишки, поскольку для абсорбции из желудка они не обладают достаточной растворимостью в воде. Жидкое состояние этих препаратов способствует их быстрому проникновению на место абсорбции, оказывает влияние на повышение секреции ЖКТ и возбуждает перистальтику. Быстрому переходу из желудка в кишечник препятствуют высокое содержание липидов в эмульсиях и повышенная вязкость эмульсионных, а также суспензионных систем. Вспомогательные вещества, содержащиеся в этих лекарственных формах, вступают во взаимодействие с кишечной мембраной и, как правило, улучшают ее проницаемость.

Физико-химические свойства, важные для высвобождения и транспортировки лекарственного вещества из эмульсий и суспензий, выражаются следующими уравнениями.

Для диффузии растворимого лекарственного вещества из проводника действительно:

Q = 2 ■ Сд-J

Диффузия суспендированного лекарственного вещества из проводника протекает по зависимости:

Q^(2-C 0 ~C s)-C s -D-t.

N a 6 п Г) ■ г ’ где Q - высвобожденное вещество;

C s - растворимость;

Р - коэффициент распределения; N a - число Авогадро;

D, D±, D 2 - коэффициенты диффузии;

г| - вязкость; г - радиус молекулы;

С 0 - начальная концентрация; t - время;

R - газовая постоянная;

Vi, V 2 - фазовый объем 1, 2;

Т - абсолютная температура;

D e - эффективный коэффициент диффузии.

Из приведенных уравнений видно, что на абсорбцию лекарственных веществ из пероральных эмульсий и суспензий оказывают влияние величина поверхности, вязкость, поверхностное натяжение, поверхностно-активные вещества, растворяющая способность компонентов дисперсионной среды и образование комплексов.

Вязкость. В эмульсиях вязкость масляной среды повышается:

При использовании более вязкого масла;

При растворении в ней высших жирных спиртов и кислот, эмульгатора Т-2, моноглицеридов;

При увеличении молекулярной массы масляной среды.

Вязкость водной среды повышается при включении

в состав эмульсий масло/вода (м/в) гелеобразующих вспомогательных веществ: производных целлюлозы и альгино- вой кислоты, различных полисахаридов.

Высокая вязкость дисперсионной среды считается фактором, который замедляет диффузию лекарственного вещества в мембране, что проявляется в замедлении абсорбции. Максимальная концентрация лекарственного вещества в крови в этом случае достигает первоначальной величины сравнительно позже, причем может наступить и неполная абсорбция. Явное снижение БД с ростом вязкости было доказано на примере натрия салицилата, нитрофурантоина, кислоты салициловой и др. В противоположность этим препаратам тиамин и рибофлавин из системы с большей вязкостью абсорбируются так же хорошо, как и из невязких растворов, очевидно, потому, что в механизме их абсорбции активный элемент преобладает над диффузионным.

Специфицировать же влияние вязкости на БД нелегко, поскольку вязкость влияет и на перистальтику ЖКТ, и, кроме того, вещества, с помощью которых достигается большая вязкость, часто изменяют pH, диэлектрические характеристики и осмотическое давление жидкой среды, образуя со многими веществами (особенно полисахаридами) комплексы и осадки.

Поверхностно-активные вещества. Воздействие поверхностно-активных веществ (ПАВ) на абсорбцию проявляется в том, что они изменяют проницаемость мембраны, улучшают смачивание поверхности, вследствие чего влияют на растворимость, а также скорость растворения.

Лучшее смачивание достигается небольшим количеством ПАВ, которого достаточно для ускорения растворения многих гидрофобных веществ. При ассоциации с поверхностно-активной молекулой эффективное вещество приближается к месту абсорбции, в результате чего этот фактор возрастает. Данный механизм подтверждается добавлением сорбимакрогеля оле- ата к холестеролу, фенацетину, спиронолактону и др.

ПАВ воздействуют на мембрану растворением и выделением фосфолипидов (лизолецитин), что изменяет структуру мембраны, которая становится в высшей степени проницаемой.

Влияние ПАВ на абсорбцию проявляется не только в повышении смачиваемости поверхности и изменении свойств абсорбционных мембран, но и в способности солюбилизировать гидрофобные вещества. В результате перехода менее растворимого вещества в раствор повышается, с одной стороны, его БД, а с другой - вещество фиксируется в мицеллах, что затрудняет его диффузию к месту абсорбции. Это явление возникает тогда, когда концентрация ПАВ превышает критическую концентрацию мицеллообразова- ния (ККМ). При этом мицеллы образуют вторую, скапливающуюся на солюбилизированном веществе коллоидную фазу. Абсорбция замедляется, поскольку мицеллы образуют какой-то вид скопления эффективного вещества, из которого при стационарных условиях оно высвобождается кинетикой псевдонулевого порядка. Это действительно, например, для кислоты салициловой, но не для этанола, который в мицеллах не задерживается.

Растворяющая способность компонентов дисперсионной среды. Для улучшения степени дисперсности в жидкие гетерогенные системы в большинстве случаев из технологических соображений добавляют этанол, сорбитол, глицерин, пропиленгликоль, димексид и т. п. Эти вещества ускоряют и увеличивают абсорбцию, во-первых, за счет растворения части суспендированного вещества, а во-вторых, благодаря своей большой липофильности облегчают переход лекарственных веществ через мембрану.

Величина поверхности. В суспензиях величина поверхности зависит от величины диспергированных частиц. Правильно составленная, с точки зрения скорости абсорбции лекарственных веществ, суспензия находится между раствором и таблеткой, поскольку вещество в ней еще не растворено, но фаза высвобождения (распадаемости) и смачивания отсутствует.

Величина поверхности частиц суспендированного лекарственного вещества часто является решающим фактором для растворения и абсорбции. Путем измельчения частиц растворимость лекарственного вещества увеличивается незначительно, а скорость растворения возрастает существенно. Ускорение растворения способствует более быстрой абсорбции, хотя она протекает по законам диффузии.

Уменьшение величины частиц имеет свои границы не только с точки зрения технологической, но и с точки зрения БД. Так, например, при приеме триметопримсульфаметок- сазола с величиной частиц 12 и 6 нм еще определялась разница, в то время как при величине 5 и 3 нм она отсутствовала. Причиной этого была слабая смачиваемость очень маленьких частиц лекарственного вещества.

Для обеспечения высокой БД не величина частиц является решающей, а их эффективная поверхность, которая зависит от взаимодействия между размером частиц и поверхностным натяжением дисперсионной среды. Данное явление также объясняет, почему абсорбция из лекарства, содержащего большее количество слизистых веществ, протекает медленнее, чем из таблетки.

Эмульсии характеризуются большой поверхностью диспергированной фазы. Однако это преимущество в значительной степени парализуется очень медленной транспортировкой лекарственного вещества (диффузия) к мембране.

Преимущество эмульсий заключается в том, что лекарственное вещество во внутренней фазе не подвержено влиянию желудочного сока. Помимо этого, маслянистое лекарственное вещество, ассоциированное с молекулами жира из пищи, может попасть через лимфу в системную циркуляцию. Так, например, объясняется абсорбция витамина А из жировых систем. Из систем вода/масло (в/м) была достигнута абсолютная абсорбция инсулина и высокомолекулярных соединений (ВМС).

Абсорбция, протекающая исключительно лимфатическими путями, проявляется в явно смещенной кривой плазматической концентрации и возможна только в тех эмульсиях, в которых масляная фаза состоит из легко перевариваемых жиров.

Лекарственное вещество высвобождается из системы м/в в процессе диффузии, на скорость которой максимально можно повлиять лишь изменением диффузионной поверхности (величина капель), поскольку величина молекулы лекарственного вещества и вязкость внутренней фазы могут модифицироваться только минимально. Коэффициент распределения лекарственного вещества в водной и масляной фазе является также ориентиром при суждении о вероятной скорости диффузии.

Абсорбционные исследования сульфадиазина, индоксола или гризеофульвина доказали, что БД эмульсионных систем лучше БД остальных оральных лекарственных форм. Для абсорбции лекарственных веществ из эмульсий решающим фактором выступает концентрация лекарственного вещества в водной фазе. При ограниченной растворимости в водной фазе важно взаимное соотношение объемов обеих фаз.

Образование комплексов. Как и в остальных лекарственных формах, в суспензиях и эмульсиях возможно образование комплексов, которые ухудшают БД. Взаимодействия возникают с консервантами, корригентами, красителями, а также с компонентами пищи, равно как и с другими, одновременно принятыми лекарственными веществами (например, с орально несистемно действующими веществами, какими являются антациды).

Суспензии. Если в технологии растворов главный вопрос - это растворимость лекарственного вещества, то в технологии суспензий - термодинамическая устойчивость.

Разработка теоретических и практических вопросов стабилизации фармацевтических суспензий связана прежде всего с изучением адсорбционных процессов различными методами, которые позволяют получить целый ряд параметров, характеризующих не только величину поверхности лекарственного вещества, но и степень его фильности, удельную поверхность, наличие и величину пор и др.

Особую важность эти вопросы приобретают при приготовлении суспензий с гидрофобными лекарственными веществами, для которых целесообразна возможно большая гидрофилизация поверхности. Она осуществляется с помощью ПАВ, резко понижающих абсолютную величину смачивания.

Подбор вспомогательных веществ - ВМС и ПАВ - считается первым этапом в стабилизации суспензий. Вторым этапом является скрининг ресуспендируемости и устойчивости при использовании и хранении.

Количество ПАВ устанавливается специальными методами (см.: Тихонов А. И., Ярных Т. Г. Технология лекарств: Учеб, для фармац. вузов и фак.: Пер. с укр. / Под ред. А. И. Тихонова.- X.: Изд-во НФАУ; Золотые страницы, 2002.- 704 с.). Часть из них требует многочисленных предварительных экспериментов, порою в нескольких десятках лекарственных форм, содержащих различные стабилизаторы и их комбинации (метод постадийного отбора - скрининга). При этом стабилизирующее действие добавок оценивается по конечному результату: терапевтической эффективности получаемого препарата, высвобождению лекарственного вещества, времени ресуспендирования, времени жизни системы как фактора стабилизирующего действия и времени существования ее единичного объема как критерия устойчивости.

Все эти методы косвенно характеризуют стабилизирующее действие вспомогательных веществ в суспензиях, но теоретически не обосновывают технологию подбора стабилизатора в них.

Между тем высвобождение и резорбция лекарственных веществ из суспензий определяется в значительной степени концентрацией ПАВ. Причем принцип: чем больше, тем лучше - далеко не всегда себя оправдывает. Например, доказано, что лучшее высвобождение и резорбция норсульфазола наблюдаются из суспензии с 0,001 % сахарозы моно- лаурата, чем из суспензии с более высокой концентрацией этого ПАВ. Поэтому представляют интерес исследования по созданию методик подбора количества ПАВ, в частности, с использованием показателя величины поверхностного натяжения, измерения коэффициента поглощения ультразвука и др.

Сочетание нескольких вспомогательных веществ для стабилизации суспензий предполагает решение двух задач: во- первых - повышение устойчивости суспензий, а во-вторых - увеличение или хотя бы сохранение биологической активности лекарственного вещества при оптимуме устойчивости самой лекарственной формы.

Так, используя комплекс ПВС (поливинилового спирта) или ПВП (поливинилпирролидона) с твином-80, можно получить суспензию сульфадиметоксина, которая создает более высокий уровень препарата в крови, чем суспензия, приготовленная без ВМС.

Вязкость суспензий как один из факторов их устойчивости обеспечивается различными веществами: ВМС, ПАВ, аэросилом, бентонитом и многими другими. Механизм стабилизирующего действия у них различный. И поэтому обязательным элементом при разработке вопросов устойчивости суспензий являются сопоставление свойств всех компонентов системы и корректировка состава стабилизирующих добавок в зависимости от свойств вспомогательных и лекарственных веществ, регулирующих одновременно эффективное высвобождение и действие входящих в них нерастворимых лекарственных компонентов.

При применении комплексных стабилизаторов поверхностное натяжение может служить показателем структурных изменений в дисперсных системах.

Из множества возможных для стабилизации ПАВ, конкретного вещества при прочих равных условиях (отсутствие химического взаимодействия, учет способа применения и т. д.) предпочтение следует отдать тому ПАВ, критическая концентрация которого наименьшая, поскольку любое вспомогательное вещество в лекарственной форме является посторонним.

Количество ВМС зависит от назначения суспензий - для инъекционного введения необходимо прохождение жидкости через иглу шприца (0,018-0,020 Па* с), а для внутреннего и наружного употребления относительная вязкость не должна превышать 5-6 ед. (табл. 5.2).

Оптимальной считается вязкость, которая не приводит к замедлению всасывания лекарственных веществ.

Такой вязкостью обладают растворы МЦ в концентрации 0,06 %, NaKMD, - 0,03 %, ПВС - 1 %, глицирам - 0,1 %. В суспензиях для внутреннего и наружного применения величины вязкости сильно колеблются (табл. 5.3).

Таблица 5.3

Изучение вопросов стабилизации суспензий позволило исследователям рекомендовать новые параметры для использования в фармацевтической технологии - это критическая концентрация осаждения, критическое поверхностное натяжение, критическая концентрация смачивания, критическая концентрация стабилизации.

Критическая концентрация осаждения соответствует концентрации растворителя, ниже которой наблюдается кристаллизация (осаждение) лекарственного вещества из раствора.

Критическое поверхностное натяжение соответствует поверхностному натяжению раствора ПАВ в концентрации, равной критической концентрации смачивания.

Критическая концентрация смачивания характеризует способность ПАВ смачивать лекарственное вещество.

Критическая концентрация стабилизации (ККС) характеризует способность суспензии к сохранению устойчивости и вычисляется по формуле:

ККС = (р тв -р ж)/г|,

где р тв - плотность твердой дисперсной фазы;

Рж - плотность жидкой дисперсионной среды;

Г) - вязкость дисперсионной среды.

Концентрационная постоянная - критическая концентрация стабилизации - отвечает максимальной стабилизации суспензии, минимальным значениям вязкости и поверхностного натяжения растворов ПАВ.

Все эти четыре параметра в сочетании с другими методами служат основой обеспечения стабильности фармацевтических суспензий.

Таким образом, при решении вопросов о приготовлении суспензий необходимо использовать системный подход, прогнозировать количество вспомогательных веществ в зависимости от свойств исходных лекарственных веществ (степени гидрофильности или гидрофобности). Следует знать сорбционные свойства веществ и характер их изменения в зависимости от вида ПАВ, принцип подбора растворителей, обеспечивающих гидрофилизацию порошков и погружение их в дисперсионную среду. Структура исследований по разработке оптимального состава и технологии суспензий представлена на рис. 5.4.

Эмульсии. Проблема физической, химической и микробиологической стабильности эмульсий является центральной в технологии данной лекарственной формы.

Стабильность эмульсий зависит от природы эмульгатора, дисперсионной среды и масляной фазы, соотношения между маслом, водой и эмульгатором, способа приготовления эмульсии, способа введения эмульгатора (ПАВ, ВМС и др.). В зависимости от поставленных задач эмульсии должны либо способствовать быстрому и полному высвобожде-

нию лекарственных веществ, либо обеспечивать пролонгацию их действия. Все эти факторы следует учитывать при разработке оптимального состава и технологии эмульсий. При этом важно помнить, что механизм влияния ПАВ и растворителей на биодоступность лекарственных веществ в эмульсиях может быть связан как с процессами, протекающими в лекарственной форме (солюбилизация, повышение растворимости и степени дисперсности, перераспределение между фазами), так и с воздействием вспомогательных веществ на биомембраны, рецепторы лекарственных веществ в клетках и т. д. Например, пропиленгликоль, полиэтилен- оксиды (ПЭО), диметилсульфоксид (ДМСО), глицерин влияют на структурное состояние мембран и внутриклеточной воды. Глюкокортикоидные рецепторы являются структурами, чувствительными к ионной силе раствора, концентрации ионов кальция и магния, воздействию хелатных веществ, глицерина. То есть добавки вспомогательных веществ могут как потенцировать, так и ингибировать всасывание и терапевтический эффект.

При стабилизации эмульсий отдельными группами ПАВ было установлено, что дисперсность эмульсий, их реологические свойства, стабильность, удельная электропроводимость зависят от суммарного гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) эмульгаторов м/в и в/м. Гриффин ввел понятие критического или оптимального ГЛБ данной масляной фазы, соответствующего суммарному ГЛБ двух эмульгаторов 1-го и 2-го рода, при котором в ряду образуется наиболее стабильная эмульсия. Вместе с тем интерес к величине критического ГЛБ, по мнению некоторых ученых, ограничен, так как для различных масляных фаз он практически не определяется. В ряде случаев было установлено несоблюдение принципа аддитивности ГЛБ эмульгаторов, зависимость величины критического ГЛБ от концентрации и природы эмульгаторов. Кроме того, явление критического ГЛБ ограничено узкой номенклатурой эмульгаторов. Тем не менее метод выбора состава эмульсий путем определения критического ГЛБ является одним из главных среди других способов.

Для разработки оптимального состава эмульсий применяют метод триангулярных диаграмм. Однако, несмотря на свою информативность, он менее распространен вследствие трудоемкости выполнения.

Перспективен выбор состава на основании определения температуры инверсии фаз (ТИФ) эмульсий. Обращение фаз зависит от их объема, температуры и подчиняется правилу Банкрофта. В случае коллоидных ПАВ обращение фаз регулируется их ГЛБ. В эмульсиях, стабилизированных твердыми эмульгаторами, ТИФ зависит от соотношения между работами смачивания их частиц обеими фазами.

Дальнейший прогресс в области стабилизации эмульсий связывают прежде всего с расшифровкой структуры адсорбционных слоев и изучением молекулярных и термодинамических механизмов стабилизации, чего можно достичь с помощью современных инструментальных методов исследования: спиновых зондов, электронной микроскопии, ядер- но-магнитного резонанса (ЯМР) высокого разрешения, протонной релаксации и др. Эти методы успешно применялись в отдельных случаях при исследовании свойств микроэмульсий. Последние образуются при смешивании двух взаимно нерастворимых жидкостей и представляют собой однородную, прозрачную и существенно устойчивую монодисперс- ную систему м/в и в/м с диаметром капелек, как правило, в интервале 10-60 нм. Микроэмульсии прозрачны благодаря малому размеру частиц и состоят из четырех компонентов: двух жидких фаз и двух ПАВ.

Некоторые авторы связывают высокую устойчивость эмульсий, стабилизированных двумя эмульгаторами м/в и в/м, с образованием третьей упорядоченной фазы из эмульгаторов, которая имеет гелевую или жидкокристаллическую структуру. Эти фазы изучались методами электронной микроскопии и рентгеноструктурного анализа. Жидкокристаллическим (мезоморфным) называется такое состояние вещества, которое обладает структурными свойствами, промежуточными между свойствами твердого кристалла и жидкости. В кристаллах упорядочено как положение, так и ориентация молекул. В жидких кристаллах

упорядочена ориентация молекул, но отсутствует корреляция их положения. Молекулы могут взаимно перемещаться, но в мезофазах сохраняется анизотропия, характеризующая различие физических свойств по разным направлениям.

Лиотропные жидкие кристаллы представляют собой двух- или более компонентные системы, образующиеся при растворении дифильных молекул ПАВ в воде или других полярных растворителях, смешивающихся с водой. Жидкие кристаллы могут существовать в различных состояниях (мезофазах). В зависимости от типа ПАВ и количества добавленной воды лиотропные фазы образуют разнообразные структуры.

В отличие от сферических мицелл лиотропным жидким кристаллам свойственны более плотная упаковка молекул ПАВ и более выраженная анизотропия. В результате эти ассоциаты принимают несферическую форму и образуют между собой в объеме системы пространственную сетку, обу-

словливающую повышение вязкости растворов ПАВ на несколько порядков.

Таким образом, при разработке технологии эмульсий необходимо решить следующие задачи: выбрать оптимальный состав, определить технологический процесс приготовления, применить рациональный способ диспергирования и обеспечить необходимой аппаратурой.

Рациональный выбор состава может значительно упростить технологию. Например, при критическом ГЛБ происходит самоэмульгирование, в результате чего отпадает необходимость в использовании гомогенизаторов. Правильный выбор технологического процесса включает в себя температурные режимы, способ введения эмульгаторов и их первоначальную локализацию, получение обратных эмульсий с последующей инверсией фаз и т. д. В ряде случаев это может не только существенно повлиять на свойства эмульсий, но и снизить энергетические затраты в процессе эмульгирования, повысив эффективность диспергирования. Выбор аппаратуры и способа диспергирования, а также его применение подробно описаны в классической литературе. Структура исследований по разработке оптимального состава и технологии эмульсий представлена на рис. 5.5.

5.1.2. ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

В этом подразделе рассматриваются биофармацев- тические свойства таблеток (пероральных, оральных) и желатиновых капсул. В нем не приводятся сведения о терапевтических системах с управляемым высвобождением лекарственных веществ (трансдермальных, липосомальных и других), которые также разрабатываются на основании биофармацевтических и фармакокинетических исследований. О способах приготовления таких систем, вспомогательных веществах и кинетике высвобождения из них лекарственных веществ подробно рассказывается в других учебных пособиях. Концепция терапевтических систем и усовершенствование мембранного регулирования открывают новые пути для лекарственной терапии.

Пероральные таблетки. БД лекарственных веществ, принятых в таблетированной форме, обеспечивается распадае- мостью таблетки при соприкосновении с пищеварительными соками, а именно в первой фазе оказывается воздействие на зерна гранулята и дальше на первичные частицы лекарственных и вспомогательных веществ. Они же, в свою очередь, растворяются в пищеварительных соках и в соответствии со своими свойствами абсорбируются в желудке или тонкой кишке.

Таким образом, распадаемость и растворение таблетки относятся к важным показателям ее качества, так как они связаны с эффективностью терапевтического действия на организм.

Распадаемость (разрушение) - это такое состояние таблетки, когда она приобретает мелкодисперсное состояние при соприкосновении с жидкостью.

Факторы, которые влияют на распадаемость таблеток, имеют решающее значение и для процесса абсорбции. К этим факторам относятся: размер частиц, количество и тип разрыхляющих веществ, способ их введения в массу для таблетирования, наличие ПАВ, тип грануляции (или ее отсутствие при прямом прессовании), смачиваемость компонентов таблеточной массы, давление прессования, материал покрытия и т. д.

Растворение* характеризует процесс высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы.

Испытание на растворение устанавливает величину скорости перехода лекарственного вещества из лекарственной формы в раствор (скорость растворения) в течение определенного времени.

Тест на скорость растворения незаменим при подборе оптимального состава и параметров технологического процесса получения твердых лекарственных форм.

На растворимость таблеток оказывают влияние следующие факторы: размер частиц, вспомогательные вещества, их соотношение между собой и технологические параметры процесса таблетирования. Установлено, что на растворение в большей степени, чем на распадаемость, влияет подбор вспомогательных веществ и давление прессования.

Величина частиц. В таблетках, так же как и в других лекарственных формах, БД зависит от размера частиц.

Порошкообразные лекарственные вещества являются поли- дисперсными системами, состоящими из частиц различных форм и размеров. Подавляющее их большинство имеет кристаллическое, реже - аморфное состояние. В процессе приготовления таблеток частицы лекарственного вещества уменьшаются при измельчении в самом начале производственного процесса. Влажная грануляция способствует увеличению частиц и уменьшению удельной поверхности. Если необходимо, чтобы в таблетке сохранились первичные мелкие частицы, то должна быть использована грануляционная жидкость, в которой лекарственное вещество нерастворимо, или же нужно избежать влажной грануляции. Если лекарственное вещество растворимо в грануляционной жидкости, то при ее выпаривании образуются кристаллы, которые всегда больше. Увеличение частиц не так очевидно при сухой грануляции или прямом прессовании не- гранулированной смеси. Кроме того, при непосредственном формовании таблеток изменяется размер гранулированных зерен, поскольку при большом давлении пресса они крошатся.

Первичные частицы появляются в момент, когда таблетка используется. Значение размера частиц для БД удалось экспериментально доказать на большом количестве лекарственных веществ. Известный пример - кислота ацетилсалициловая, в которой после уменьшения размера частиц в 30 раз получили двойной анальгетический эффект.

При исследовании влияния размера частиц на скорость растворения некоторых лекарственных веществ (фенацетина, барбитала, кислоты ацетилсалициловой) в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной было установлено, что скорость растворения возрастает с увеличением размера частиц. Это объясняется гидрофобным характером перечисленных веществ. Однако с добавлением смачивателя зависимость размера частиц от скорости растворения приобретает обычный характер.

Вспомогательные вещества. Получение таблеток практически невозможно без вспомогательных веществ. В качестве таковых используют: разбавители (наполнители), разрыхлители, связывающие (склеивающие) вещества, антифрикционные (скользящие, смазывающие), красители или

окрашенные материалы, стабилизаторы, пленкообразовате- ли, корригенты. Все з-ґи вещества с биофармацевтических позиций значимы и в различной степени влияют на распа- даемость, растворение таблеток и их БД.

Разбавители (наполнители) - вещества, которые вводятся в состав таблетируемых смесей для достижения необходимой массы таблетируемых препаратов с малым содержанием лекарственных веществ (от 0,001 до 0,01 г). К ним относятся свекловичный и молочный сахара, натрия хлорид, глюкоза, натрия гидрокарбонат, производные целлюлозы и др.

Роль разбавителей в производстве таблеток весьма существенна: они в значительной мере определяют стабильность лекарственных веществ, степень и скорость их усвоения, органолептические свойства таблеток.

Удобными наполнителями с точки зрения БД являются крахмалы, маннит, сорбит. Не рекомендуется использовать самостоятельно лактозу без крахмала, поскольку таблетки получаются очень твердыми и распадаются медленно. Сахар, глюкоза и сахароза более пригодны для оральных, чем пероральных таблеток. Для получения таблеток этмозина и фторазина рекомендуется использовать кальция фосфат двузамещенный, так как лактоза, сахароза, аэросил значительно уменьшают БД данных веществ.

Продлению времени распадаемости таблеток и пролонгированию терапевтического эффекта лекарственных веществ способствуют модифицированные крахмалы (например карбоксиметилкрахмал в составе таблеток кетофенил- бутазона).

Связывающие (склеивающие) вещества вводятся в состав таблеточной массы для обеспечения прочности гранул и таблеток (как правило, для увлажнения при грануляции).

К ним относятся вода, спирт этиловый, сахарный сироп, крахмальный клейстер, растворы ВМС (желатина, поливинилового спирта, мети л целлюлозы и др.).

Связывающие вещества оказывают влияние на скорость растворения. Так, ВМС, растворимые в неполярных растворителях, увеличивают скорость растворения некоторых лекарственных веществ (например фенобарбитала), а гидрофильные связывающие вещества уменьшают ее, хотя время распадаемости в обоих случаях остается одним и тем же. С увеличением концентрации и вязкости раствора связывающего вещества возрастает прочность таблеток и ухудшается распадаемость. Избыточное количество склеивающих веществ может стать одной из причин цементации таблеток при хранении и значительного уменьшения их биологической доступности.

Идеальное связывающее вещество позволяет осуществить производство таблеток с достаточной механической прочностью, но при этом обладающих соответствующим свойством распадаться и высвобождать лекарственные вещества. Хорошим связывающим веществом считается желатин, способствующий распаду и растворимости лекарственных веществ при гидрофилизующем действии. Например, скорость растворения фенацетина возрастает при грануляции с желатиновым раствором и растет тем больше, чем менее дисперсное лекарственное вещество.

Наибольшая растворимость и высвобождение цефалек- сина моногидрата из таблеток наблюдается при применении поливинилпирролидона.

Крахмалы, выполняющие в таблетках множество функций, влияют также на способность распадаться и на скорость растворения. Объем крахмала до 20 % действует благоприятно, что вызвано небольшой пластичной деформацией самого крахмала, обеспечивающей соответствующую пористость в веществах, подверженных деформации.

В состав растворов связывающих веществ иногда вводят компоненты, которые поддерживают в таблетках избыточную влажность, например глицерин. Они благоприятно влияют на распадаемость, а также на растворение.

Таким образом, связывающие вещества в небольшом количестве оказывают лишь незначительное влияние на распадаемость таблеток, особенно если используется мелкозернистый гранулят. Наиболее явно связывающие вещества воздействуют на скорость растворения таблеток. Когда гранулярные зерна имеют гидрофильную поверхность и хорошо распадаются, то ПАВ, как, например натрия лаурилсуль- фат, оказывают незначительное влияние на распадаемость. Когда гранулярные зерна менее гидрофильны и распадаются не так легко, то ПАВ может ускорить процесс растворения. Гидрофобные склеивающие вещества, например стеараты, имеют, наоборот, тенденцию замедлять процесс растворения.

Разрыхляющие вещества способствуют быстрому механическому разрушению (распадаемости) таблетки в желудке или кишечнике при соприкосновении с пищеварительными соками. К ним относятся крахмал и его производные, агар-агар, кислота альгиновая и ее соли, смеси натрия карбоната с кислотами лимонной или виннокаменной, ПАВ - спены, твин-80 и др.

При разрушении таблетки происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, что приводит к пропорциональному ускорению процесса всасывания лекарственного вещества. Отсюда следует, что для ускорения процесса резорбции лекарственного вещества и приближения момента наступления необходимого терапевтического эффекта желательно, чтобы таблетка при поступлении в желудочно- кишечный тракт распадалась по мере возможности на более мелкие частички.

Антифрикционные и другие вспомогательные вещества также могут влиять на распадаемость и растворение таблеток.

На распадаемость и растворение можно влиять положительно (ускорять) и отрицательно (замедлять). При обычных пероральных таблетках речь идет об ускоренном распаде и растворении; замедление принимается во внимание при использовании кишечно-растворимых препаратов и препаратов с управляемым высвобождением лекарственных веществ.

Однако распадаемость таблеток зависит не только от присутствия веществ, способствующих данному процессу, но и от других факторов, какими являются твердость таблеток, физические и химические свойства лекарственных и вспомогательных веществ, тип и размер таблеток, способ грануляции, величина гранулярных зерен, влажность и т. д. Таблетки, содержащие нерастворимые или малорастворимые в воде вещества, распадаются быстрее, чем таблетки с легкорастворимыми лекарственными веществами. Поскольку они имеют меньшее сродство с водой и кишечными жидкостями, к ним добавляют вещества, способствующие распадае- мости, которые быстро впитывают воду, набухают и разрушают структуру таблеток. Если речь идет о хорошо растворимых веществах, то применение веществ, способствующих распадаемости, менее эффективно, так как растворяющее вещество окружено концентрированным раствором, который препятствует диффузии воды в таблетки.

Факторы, связанные с процессом формования таблеток. Из факторов, связанных с процессом прессования, на первом месте находятся тип таблетки и поверхность. Таблетки с меньшей поверхностью высвобождают лекарственное вещество медленнее, чем таблетки с большей поверхностью.

Давление пресса должно быть подобран таким образом, чтобы добиться соответствующей механической прочности, но одновременно и быстрой распадаемости и растворения. Известно, что с возрастанием давления пресса возрастает и твердость таблеток, а время распадаемости и растворения удлиняется. При исследовании влияния прессования на размер частиц было обнаружено, что малые частицы под влиянием давления агломерируются, хотя в большей степени измельчаются. При прессовании под большим давлением уменьшается также объем пор, вследствие чего время распадаемости продлевается. Эти наблюдения не распространяются на все случаи, поскольку в присутствии некоторых веществ (например микрокристаллической целлюлозы) при увеличении давления растет твердость и продлевается время распадаемости, но скорость высвобождения лекарственного вещества не меняется.

Оральные таблетки (таблетки для использования в ротовой полости) - обычно это таблетки без оболочки, которые содержат лекарственные вещества с локальным и системным воздействием. Состав таблеток обеспечивает постепенное высвобождение и местное действие активного вещества (веществ) или высвобождение и всасывание действующего вещества (веществ) в определенных участках полости рта. Они делятся на щечные и подъязычные (сублингвальные).

В щечных таблетках содержатся воздействующие на систему вещества. Они закладываются в пространство между

десной и щекой, где свободно растворяются. Так применяются в основном стероидные гормоны.

Подъязычные таблетки практически сходны со щечными, но с той разницей, что закладываются они под язык, то есть на место, покрытое слизистой оболочкой с большим числом сосудов. Подъязычные таблетки с нитроглицерином должны очень быстро распадаться и растворяться, для

остальных таблеток лучше, когда они распадаются медленно, тогда растворенное лекарственное вещество абсорбируется лучше и вступает в действие, а не сглатывается со слюной. Абсорбция лекарственных веществ, которые высвобождаются из щечных и подъязычных таблеток, происходит с помощью сосудов полости рта, богатых мукозой. С точки зрения абсорбции, этот способ имеет огромное преимущество. Щечное и подъязычное употребление лекарства используется для введения препаратов, применяемых в малых дозах (например нитроглицерин, половые гормоны, валидол, гомеопатические лекарственные средства). При абсорбции в полости рта преобладают процессы диффузии и проникания, и поэтому абсорбция зависит от известных условий - лекарственное вещество должно быть липофильным и неионизированным.

Этапы разработки оптимального состава и технологии таблеток показаны на рис. 5.6.

Капсулы. Согласно определению ГФУ капсулы - твердые лекарственные средства с твердой или мягкой оболочкой разной формы и вместимости. Обычно капсула содержит одну дозу лекарственного вещества. С точки зрения абсорбции, можно отдельно говорить об оболочке и содержимом капсулы.

Основным компонентом оболочки является желатин - продукт частичного гидролиза коллагена. В зависимости от способа разложения получают кислотный (А) или щелочной (В) желатин. При их смешивании можно получить капсулы с определенными реологическими характеристиками (вязкость, прочность, pH).

В состав оболочек капсул, кроме желатина, включают вспомогательные вещества:

> пластификаторы - для придания эластичности (глицерин, сорбит, ПЭГ);

> консерванты - для предотвращения микробной контаминации (нипагин, нипазол, кислоты салициловая, сорбиновая);

> красители, придающие эстетический вид (титана диоксид, железа оксид, бета-каротин);

> гидрорегуляторы - для сохранения необходимой влажности капсул (производные крахмала, полипептиды);

> дезинтегранты - для быстрого высвобождения лекарственных веществ или введения газов в капсульную массу (аминокислоты, твины, натрия гидрокарбонат).

Оболочка после употребления либо разрывается, либо растворяется, высвобождая содержимое капсулы. Введение в желатин дезинтегрантов позволяет ускорить этот процесс. Как известно, желатин при длительном хранении склонен к «старению», и поэтому для сохранения показателя распа- даемости капсул используют введение дезинтегрантов (аминокислот, казеина, протеинов, твинов, натрия гидрокарбоната). Кроме того, с этой целью возможны диспергирование в желатиновую массу кислорода, азота, углекислого газа, инертных газов или обработка желатина янтарным ангидридом.

В некоторых случаях быстрое разрушение целостности капсулы не наступает. Гастроинтестинальные жидкости проникают вовнутрь капсулы, растворяют ее содержимое, и образовавшийся раствор проходит через стенки капсулы в пищеварительный тракт. Разумеется, стенки капсулы потом постепенно смягчаются и разрушаются, а в конечной фазе содержимое полностью высвобождается.

При необходимости локализации действия лекарственных веществ в тонком кишечнике возможно применение кишечно-растворимых капсул, устойчивых к действию желудочного сока. Такие капсулы получают введением от- вердителей (натрия альгината и других), обработкой формальдегидом, нанесением пленочных покрытий на заполненные капсулы (производные метилцеллюлозы, сополимеры, природные воски и др.) или изменением свойств содержимого капсул (покрывают пленкой гранулы или микрокапсулы).

Все большее распространение получают капсулы с пролонгированным действием - капсулы-ретард. Их содержимое представляет собой комбинацию веществ, препятствующих быстрому высвобождению лекарственных средств: акриловые полимеры, производные целлюлозы и др.

В настоящее время можно создавать в виде капсул различные по локализации и времени действия лекарственные препараты.

В зависимости от состава желатиновой массы капсулы могут быть твердые и мягкие. В технологии мягких капсул наполнитель помещается еще в мягкую оболочку, которая в дальнейшем может подвергаться определенной обработке, в результате чего эластичность оболочки может быть утрачена. В случае же с твердыми капсулами их заполняют только после того, как они полностью сформированы.

Содержимое мягких капсул бывает жидким (масла, растворы, суспензии) или пастообразным (пасты, мази, гели). Твердые капсулы можно заполнять как твердыми (порошками, грануламы, микрокапсулами), так и жидкими компонентами, запечатывая место соединения крышечки и корпуса (сваривая, запаивая или нанося пленочное покрытие).

Для процесса абсорбции решающим является не только лекарственная форма, но и присутствующее вспомогательное вещество, тип которого в капсулах зависит от характера их содержимого. В случае порошкообразного содержимого добавляют наполнители (сахар молочный, микрокристаллическую целлюлозу) и скользящие вещества (кислоту стеариновую, кальция или магния стеарат, тальк). Если наполняется гранулят, то он содержит связывающие вещества (воду, спирт, растворы ВМС) и вещества, ускоряющие его распадаемость (крахмал, кислоту альгиновую, сиены, твины). В жидкостных компонентах присутствуют неводные проводники (растительные масла, этанол). Каждое из этих веществ может повлиять на процесс абсорбции лекарственного вещества.

Сравнивая БД лекарственных веществ, принятых в таблетках и капсулах, можно отметить, что зачастую между этими лекарственными формами разница незначительная, поскольку иногда лекарственное вещество лучше абсорбируется из таблеток, иногда - из капсул.

Но известны случаи, когда более высокая БД лекарственных препаратов в виде капсул позволяет применять известные фармакологические средства в новом качестве. Например, таблетки тазепама 20 мг проявляют транквилизирующее действие, капсулы в той же дозе оказывают гипнотический (снотворный) эффект.

Кроме указанного выше, при создании капсулированных препаратов необходимо учитывать скорость растворения лекарственного вещества. В случае, если скорость не соответствует требованиям ГФУ, целесообразно ее повысить выбором другого типа химического соединения, использо

ванием другой кристаллической модификации или добавлением солюбилизаторов.

Этапы разработки оптимального состава и технологии капсул представлены на рис. 5.7.

Энтеральный путь введения лекарственных средств - через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).
Пероральный (через рот) путь введения - самый простой и безопасный, наиболее распространен. При приеме внутрь лекарственные вещества всасываются в основном в тонкой кишке, через систему воротной вены попадают в печень, где возможна их инактивация, и затем в общий кровоток. Терапевтический уровень лекарства в крови достигается через 30-90 мин после его приема и сохраняется в течение 4-6 ч в зависимости от свойств активною ингредиента и состава препарата.
При пероральном введении лекарственных средств большое значение имеет их соотношение с приемом пищи. Лекарство, принятое на пустой желудок, обычно всасывается быстрее, чем лекарство, принятое после еды. Большинство препаратов рекомендуют принимать за 1/2-1 ч до еды, чтобы они меньше разрушались ферментами пищеварительных соков и лучше всасывались в пищеварительном тракте. Препараты, раздражающие слизистую оболочку (содержащие железо, ацетилсалициловую кислоту, раствор кальция хлорида и др.), дают после еды. Ферментные препараты, улучшающие процессы пищеварения (фестал, сок желудочный натуральный и др.) следует давать пациентам во время еды. Иногда для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка некоторые лекарственные средства запивают молоком или киселем.
Давая пациенту препараты тетрациклина, следует помнить, что молочные продукты и некоторые лекарственные средства, содержащие соли железа, кальция, магния и др., образуют с ними нерастворимые (невсасываемые) соединения.
Преимущества перорального пути введения :
- возможность введения различных лекарственных форм - порошков, таблеток, пилюль, драже, отваров, микстур, настоев, экстрактов, настоек и др.;
- простота и доступность метода:
- метод не требует соблюдения стерильности.
Недостатки перорального пути введения :
- медленное и неполное всасывание в пищеварительном тракте;
- частичная инактивация лекарственных средств в печени;
- зависимость действия лекарства от возраста, состояния организма, индивидуальной чувствительности и наличия сопутствующих заболеваний.
Чтобы проглотить таблетку (драже, капсулу, пилюлю), пациент помещает ее на корень языка и запивает водой. Некоторые таблетки можно предварительно разжевать (за исключением таблеток, содержащих железо). Драже, капсулы, пилюли принимают в неизменном виде. Порошок можно высыпать на корень языка пациента и дать запить водой или предварительно развести его водой.
Сублингвальный (подъязычный) путь введения - применение лекарственных средств под язык; они хорошо всасываются, попадают в кровь минуя печень, не разрушаются пищеварительными ферментами.
Подъязычным путем пользуются сравнительно редко, так как всасывающая поверхность этой области мала. Поэтому "под язык" назначают только очень активные вещества, применяемые в малых количествах и предназначенные для самостоятельного приема в неотложных ситуациях (например: нитроглицерин по 0,0005г, валидол по 0,06г), а также некоторые гормональные препараты.
Ректальный путь введения через прямую кишку . Ректально вводят как жидкие лекарства (отвары, растворы, слизи), так и свечи. При этом лекарственные вещества оказывают на организм как резорбтивное действие, всасываясь в кровь через геморроидальные вены, так и местное - на слизистую оболочку прямой кишки. В целом при ректальном введении лекарства всасываются плохо, и поэтому такой путь введения с целью получения системных эффектов следует применял, только в качестве альтернативного.
Примечание. Перед введением лекарственных веществ в прямую кишку следует сделать очистительную клизму!
Введение суппозиториев (свечи) в прямую кишку
Подготовьте: свечи, жидкое вазелиновое масло.
Действуйте:
- уложите больного на левый бок с согнутыми в коленях и приведенными к животу ногами;
- вскройте упаковку и достаньте свечу;
- левой рукой раздвиньте ягодицы, смажьте область заднего прохода жидким вазелиновым маслом;
- правой рукой введите узким концом всю свечу в заднепроходное отверстие за наружный сфинктер прямой кишки.
Введение жидких лекарственных средств
Жидкие формы лекарственных средства вводят в прямую кишку в виде лекарственных клизм. Лекарственные вещества резорбтивного действия попадают в кровь, минуя печень, а следовательно, не разрушаются. Из-за отсутствия ферментов в прямой кишке они не подвергаются расщеплению. Лекарственные вещества белковой, жировой и полисахаридной природы не всасываются из прямой кишки и в кровь, поэтому их назначают только для местного воздействия в виде лекарственных микроклизм.
В нижнем отделе толстой кишки всасываются только вода, изотонический раствор натрия хлорида, раствор глюкозы, некоторые аминокислоты. Поэтому для резорбтивного действия на организм эти вещества вводят в виде капельных клизм.
Ректальный способ введения лекарственных средств применяют в тех случаях, когда невозможно или нецелесообразно пероральное введение (при рвоте, нарушении глотания, бессознательном состоянии больных, поражении слизистой оболочки желудка и др.) или когда необходимо местное воздействие.

Для лечения больных инсулиннезависимым диабетом, который не удается компенсировать диетическим питанием, часто приходится применять препараты сульфонилмочевины. Использовать эти вещества нетрудно, и они, по-видимому, безвредны. Опасения, высказанные в докладах Университетской Диабетологической Группы (УДГ) о возможном повышении смертности от ишемической болезни сердца в результате применения этих средств, во многом рассеялись из-за сомнительности плана проведенного исследования. С другой стороны, широкому применению пероральных средств препятствует мнение, согласно которому лучшая компенсация диабета может замедлить развитие его поздних осложнений. Хотя у некоторых больных с относительно легким течением диабета уровень глюкозы в плазме под влиянием пероральных средств нормализуется, но у больных с высокой гипергликемией она, если и снижается, то не до нормы. Поэтому в настоящее время большой процент больных инсулиннезависимым диабетом получают инсулин.

Препараты сульфонилмочевины действуют в основном как стимуляторы секреции инсулина b-клетками. Они увеличивают также число инсулиновых рецепторов в тканях-мишенях и ускоряют опосредуемое инсулином исчезновение глюкозы из крови, независимое от повышения связывания инсулина. Поскольку на фоне существенного снижения средней концентрации глюкозы лечение этими средствами не приводит к повышению среднего уровня инсулина в плазме, внепанкреатические эффекты препаратов сульфонилмочевины могли бы играть важную роль; Однако парадоксальное улучшение метаболизма глюкозы в отсутствие постоянного повышения уровня инсулина нашло объяснение, когда было показано, что при увеличении содержания глюкозы до уровня, наблюдавшегося до начала лечения, концентрация инсулина в плазме у таких больных возрастает до более высоких показателей, чем были до лечения

Таблица 327-9.Препараты сульфонилмочевины

Из: R. H. Unger, D. W. Foster, Diabetes mellitus, in Williams Textbook of Endocrinology, 7th ed. J. D. Wilson, D. W. Foster (eds), Philadelphia, Saunders,1985, p.1018-1080. Адаптировано по H. E. LebowitzaM.N. Feinglos.

Таким образом, эти вещества сначала усиливают секрецию инсулина и тем самым снижают содержание глюкозы в плазме. По мере снижения концентрации глюкозы уровень инсулина также снижается, поскольку именно глюкоза плазмы служит основным стимулом секреции инсулина. В таких условиях инсулиногенный эффект лекарственных средств удается выявить путем увеличения содержания глюкозы до исходного повышенного уровня. Тот факт, что препараты сульфонилмочевины неэффективны при ИЗСД, при котором уменьшена масса b-клеток, подтверждает представление о ведущей роли именно панкреатического действия этих препаратов, хотя внепанкреатические механизмы их действия, несомненно, также имеют значение.

Характеристики препаратов сульфонилмочевины суммированы в табл.327-9. Такие соединения, как глипизид и глибенкламид, эффективны в меньших дозах, но в других отношениях мало отличаются от давно применяющихся средств, таких как хлорпропамид и бутамид. Больным со значительным поражением почек лучше назначить бутамид или толазамид (Tolazamide), поскольку они метаболизируются и инактивируются только в печени. Хлорпропамид способен сенсибилизировать почечные канальцы к действию антидиуретического гормона. Поэтому он помогает некоторым больным с частичным несахарным диабетом, но при сахарном диабете может вызывать задержку воды в организме. При использовании пероральных средств гипогликемия встречается реже, чем при употреблении инсулина, но если она возникает, то проявляется обычно сильнее и длительнее. Некоторые больные нуждаются в массивных вливаниях глюкозы спустя несколько дней после приема последней дозы препарата сульфонилмочевины. Поэтому в случае появления гипогликемии у получающих такие препараты больных необходима их госпитализация.

К другим пероральным средствам, эффективным при диабете взрослых, относятся только бигуаниды. Они снижают уровень глюкозы в плазме предположительно за счет ингибирования глюконеогенеза в печени, хотя фенформин (Phenformin) может и повышать число инсулиновых рецепторов в некоторых тканях. Эти соединения применяют обычно лишь в комбинации с препаратами сульфонилмочевины, когда с помощью только последних не удается достичь адекватной компенсации. Поскольку во многих публикациях отмечается связь между применением фенформина и развитием лактацидоза, Управление санитарного надзора за качеством пищевых продуктов и медикаментозов запретило клиническое использование этого соединения в США, за исключением отдельных случаев, когда оно продолжает применяться с исследовательской целью. В остальных странах фенформин и другие бигуаниды все еще применяются. Их не следует назначать больным с почечной патологией и нужно отменять при появлении тошноты, рвоты, поноса или любых интеркуррентных заболеваниях.

Рис.327-3. Образование альдомина и кетоамина.

По латыни всё довольно просто - per os значит, через рот. Именно так принимаются многие лекарственные препараты. Именно так когда-то писали в рецептах. Так учили писать и нас, но оказывается, учили зря. Сегодня рецепты совсем не такие, как раньше. И писать то, что данную таблетку нужно принимать именно per os там совсем не нужно.

Приём лекарственных средств перорально – самый традиционный и распространённый. Многие таблетки хорошо растворяются в желудке и всасываются его стенками и стенками кишечника. Иногда, наоборот, для того, чтобы лечить заболевания желудка, применяются лекарства, которые очень плохо всасываются в желудке. Однако это позволяет достичь максимальной концентрации лекарства в желудке и при этом получить хороший эффект от местного лечения.

Есть у перорального приёма лекарств и довольно много недостатков. Самый большой из них – это долгое время до начала действия той или иной таблетки. Это называется терапевтический эффект. Скорость всасывания лекарства и полнота всасывания, а называется это биодоступность препарата, тоже у каждого человека разная. Это связано со многими причинами – с возрастом, с состоянием желудочно-кишечного тракта, с приёмом пищи, с возрастом, а иногда и с полом человека. Некоторые лекарственные препараты обладают очень низкой биологической доступностью сами по себе. Поэтому если у лекарства в инструкции написано, что его биодоступность составляет не более 20%, то лучше поискать какой-нибудь альтернативный препарат.

Пероральный приём лекарств просто невозможен при рвоте, в бессознательном состоянии и у маленьких детей. И это тоже можно считать большим минусом такого способа приёма лекарств. Кроме всего прочего некоторые пероральные лекарственные препараты создают очень вредные метаболиты, которые разрушаясь в печени, наносят ей большой вред.

Но в то же самое время приём таблеток через рот очень удобен и отказываться от этого способа введения лекарств в организм никто не собирается.

Кроме таблеток перорально можно принимать порошки, капсулы, драже, растворы, настои, отвары, сиропы, пилюли. Большинство лекарственных препаратов при приме перорально нужно запивать большим количеством воды. однако стоит иметь ввиду, что есть такие лекарства, которые прекрасно помогают вылечить одно заболевание, но негативно сказываются на другом органе. В пример можно привести такие таблетки, как отрофен и диклофенак. Они прекрасно помогают вылечить боль в суставах и снять воспаление при артрите, но в то же самое время именно эти лекарственные препараты могут привести к развитию язвы желудка. Поэтому принимать их нужно под прикрытием ещё одного лекарственного средства. Это может быть омез или любой другой противоязвенный препарат. Поэтому здесь опять же нужно внимательно читать инструкцию. Ведь не зря же эти умные бумажки кладут в каждую коробку с лекарством.

Если же лекарственное средство поступает в организм, минуя желудочно-кишечный тракт, то этот способ будет называться парантеральным. И это, прежде всего, ингаляции и инъекции.

Существующие способы введения лекарственных веществ подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт).

От способа введения лекарственного препарата во многом зависит его попадание в определённое место (например, в очаг воспаления), скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность, а также действенность лечения в целом. В отдельных случаях способ введения препарата определяется характером действия лекарств. В качестве примера можно привести таблетки Диклофенака с кишечнорастворимой оболочкой и инъекции того же препарата: таблетки начинают действовать, как правило, через 2-4 ч, а препарат, введённый путём инъекции, уже через 10-20 мин.

Другой пример - антибиотики. При пероральном применении антибиотиков желательно по возможности использовать капсулы, а не таблетки, поскольку препарат из капсулы всасывается гораздо быстрее. Ещё быстрее проявляется лечебный эффект при инъекциях антибиотиков, кроме того, при таком способе введения удаётся избежать многих побочных эффектов со стрроны желудочно-кишечного тракта и печени, которые возникают при приёме внутрь.

К энтеральным способам относится введение лекарственных препаратов через рот (перорально), под язык (сублингвально), за щеку (буккально), в прямую кишку (ректально) и некоторые другие. Преимущества энтерального способа введения - его удобство (не требуется помощь медицинского персонала), а также сравнительная безопасность и отсутствие осложнений, характерных для парентерального применения.

Лекарственные препараты, вводимые энтерально, могут оказывать как местное (некоторые противомикробные, противогрибковые и противоглистные средства), так и системное (общее) действие на организм. Энтеральным способом вводится большинство лекарственных препаратов.

Пероральный способ введения

• Наиболее простой и распространённый способ приёма лекарственных препаратов.
• Перорально принимают большинство препаратов (таблетки, капсулы, микрокапсулы, драже, пилюли, порошки, растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, настои, отвары и т. д.). Содержащееся в препарате действующее вещество поступает в кровь, всасываясь из желудочно-кишечного тракта.
• Чтобы предотвратить раздражение, возникающее из-за контакта препарата со слизистой оболочкой рта и желудка, а также чтобы избежать разрушительного действия желудочного сока на сам препарат, используют лекарственные формы (таблетки, капсулы, пилюли, драже), покрытые оболочками, устойчивыми к действию желудочного сока, но распадающимися в щелочной среде кишечника. Их следует проглатывать, не разжёвывая, если в инструкции не оговорено иное.
• Для перорального способа применения характерно относительно медленное начало действия препарата (через несколько десятков минут, редко - спустя несколько минут после приёма), что, кроме того, зависит от индивидуальных особенностей (состояние желудка и кишечника, режим приёма пищи и воды и др.). Однако это свойство используется при создании препаратов пролонгированного (длительного) действия. В их описании присутствует слово "ретард" (например, таблетки ретард, капсулы ретард). Ретардные лекарственные формы не подлежат дроблению, если на них отсутствует разделительная полоска, т. к. при этом утрачиваются их свойства. Например, таблетки, содержащие пищеварительный фермент панкреатин (Фестал, Мексаза, Панзинорм и др.), никогда нельзя делить на части, поскольку при нарушении целостности покрытия таблетки уже в ротовой полости и затем в желудке происходит инактивация панкреатина слюной и кислым содержимым желудка.
• Некоторые вещества, такие, как инсулин и стрептомицин, разрушаются в желудочно-кишечном тракте, поэтому принимать их перорально нельзя.
• Наиболее рационально принимать препараты внутрь натощак, за 20-30 мин до еды. В это время пищеварительные соки почти не выделяются, и вероятность потери активности препарата за счёт их разрушительного действия минимальна. А для того чтобы снизить раздражающее воздействие самого препарата на слизистую оболочку желудка, лекарство следует запивать водой. Однако необходимо помнить, что для каждого препарата существуют свои рекомендации по приёму, которые указаны в инструкции к нему.

Сублингвальный и буккальный способы введения

При введении лекарственного препарата сублингвально и буккально его действие начинается довольно быстро, т. к. слизистая оболочка рта обильно снабжается кровью, и вещества всасываются в неё быстрее.

• Сублингвально принимают некоторые порошки, гранулы, драже, таблетки, капсулы, растворы и капли.
• При сублингвальном применении лекарственные препараты не подвергаются разрушительному воздействию желудочного сока и попадают в кровь, минуя печень.
• Особенно часто сублингвально применяют Нитроглицерин для купирования приступов стенокардии, Нифедипин и Клофелин при гипертензивных кризах и другие сосудорасширяющие препараты быстрого действия.
• Препарат следует держать под языком до полного рассасывания. Проглатывание нерастворившейся части лекарства со слюной снижает эффективность действия.
• Для буккального введения препаратов используют специальные лекарственные формы, которые, с одной стороны, обеспечивают быстроту всасывания в полости рта, а с другой - позволяют продлить всасывание для увеличения продолжительности действия препарата. Это, например, Тринитролонг - одна из лекарственных форм Нитроглицерина, представляющая собой пластинку из биополимерной основы, которую наклеивают на слизистую оболочку десны или щеки.
• Следует помнить, что при частом сублингвальном и буккальном применении лекарственных препаратов возможно раздражение слизистой оболочки ротовой полости

Ректальный, вагинальный и уретральный способы введения

• При ректальном введении действующие вещества быстрее, чем при приёме внутрь, всасываются в кровь, не подвергаясь разрушительному действию желудочного сока и ферментов печени.
• Ректально вводят свечи (ректальные суппозитории), мази, капсулы, суспензии, эмульсии и растворы с помощью микроклизм, а также клизм, не более 50-100 мл для взрослых; для детей - объёмом 10-30 мл. Следует помнить, что всасывание действующего вещества из суппозиториев осуществляется медленнее, чем из раствора.
• Главные недостатки ректального пути введения лекарств - неудобство в применении и индивидуальные колебания скорости и полноты всасывания препаратов. Поэтому ректально в основном применяют лекарственные препараты в тех случаях, когда затруднено или неосуществимо их введение через рот (рвота, спазм и непроходимость пищевода) или когда требуется быстрое поступление препарата в кровь, а инъекционный способ нежелателен или неосуществим в связи с отсутствием необходимой лекарственной формы.
• Вагинально вводят суппозитории, таблетки, растворы, кремы, эмульсии и суспензии.
• Вагинальный и уретральный способы введения используют чаще всего для лечения инфекционного процесса в указанных органах или для диагностических целей - например, введение контрастных веществ (йодамид, триомбраст и др.).

Парентерально обычно вводят препараты подкожно, внутримышечно, внутривенно (иногда внутриартериально), но всегда с нарушением целостности кожи.

При парентеральных способах введения препарат поступает непосредственно в кровь. Это устраняет его побочное влияние на желудочно-кишечный тракт и печень. Парентеральными способами вводят лекарства, которые не всасываются из желудочно-кишечного тракта, раздражают его слизистую оболочку, а также те, которые разрушаются в желудке под действием пищеварительных ферментов.

Большинство из перечисленных парентеральных путей, введения препарата требует применения стерильного дополнительного оборудования (шприца). Стерильной должна быть и лекарственная форма, а инфузионные растворы (т. е. растворы, вводимые внутривенно в больших количествах - более 100 мл) должны быть, кроме того, обязательно апирогенными (т. е. не содержащими продуктов жизнедеятельности микроорганизмов). Все инфузии осуществляются капельным способом под строгим врачебным контролем.

Инъекции можно проводить амбулаторно (т. е. в поликлинике, медпункте), в стационаре (больнице) или же в домашних условиях, приглашая медсестру. Препараты инсулина, как правило, вводят сами больные с помощью особых однодозовых устройств - "пенфиллов".

Внутривенное введение

• Внутривенное введение лекарственного вещества обеспечивает быстрое достижение эффекта (от нескольких секунд до минут), точное дозирование.
• Способы внутривенного введения зависят от объёма инъекционного раствора: до 100 мл можно вводить при помощи шприца, более 100 мл (инфузия) - при помощи капельницы. Внутривенно лекарственные препараты вводят, как правило, медленно. Возможны также однократное, дробное, капельное введение.
• Запрещается вводить внутривенно:
  • нерастворимые соединения (суспензии - например, препараты инсулина, Бисмоверол, Зимозан и др., а также масляные растворы), т, к. при этом велика вероятность возникновения эмболии - закупорки сосуда, образования тромба;
  • средства с выраженным раздражающим действием (могут привести к развитию тромбоза, тромбофлебита). К примеру, концентрированный раствор спирта (более 20%);
  • препараты, вызывающие ускоренное свёртывание крови

Внутримышечное и подкожное введение

• Внутримышечные и подкожные инъекции обычно содержат до 10 мл лекарственного препарата. Лечебный эффект развивается медленнее, чем при внутривенном введении (растворимые действующие вещества всасываются в течение 10-30 мин). Внутримышечно препараты вводят, как правило, в ягодичную мышцу или в предплечье; подкожно - в предплечье или в область живота.
• Подкожные инъекции обычно проводятся (рис.2.) в подлопаточную область (А) или наружную поверхность плеча (В). Для самостоятельных подкожных инъекций рекомендовано использовать переднебоковую область живота (Г). Внутримышечные инъекции проводят в верхненаружный квадрант ягодицы (Б). Для самостоятельных внутримышечных инъекций удобно использовать переднебоковую поверхность бедра (Д).
• При внутримышечном введении препарата лечебный эффект наступает относительно быстро в том случае, если действующее вещество растворимо в воде. Однако при наличии масляного раствора процесс всасывания замедляется в связи с большей степенью его вязкости (по сравнению с водой).
• Для пролонгирования действия препарата лекарственные вещества вводят в мышцу в малорастворимом виде (суспензия или взвесь), в масле или других основах, задерживающих всасывание веществ из места введения.
• Таким образом, меняя растворитель или растворимость действующего вещества, создают препараты с его замедленным высвобождением и всасыванием в ткани организма. При введении такого лекарства в организме создаётся "депо" препарата (т. е. основная масса действующего вещества локализуется в каком-то одном месте организма). Из этого места препарат с определённой скоростью поступает в кровь, создавая в организме необходимую концентрацию действующего вещества.
• После внутримышечного введения могут появиться местная болезненность (покраснение кожи, зуд) и даже абсцессы - нагноения внутри мышечного слоя, которые в дальнейшем вскрывают хирургическим путём. Такое возможно, например, при введении масляных, суспензионных препаратов, которые довольно медленно всасываются (например, Бисмоверола, масла камфорного, гормональных средств: Синестрол, Диэтилстильбистрол пропионат и др.).
• Внутримышечно и подкожно не вводят вещества, оказывающие выраженное раздражающее действие, т. к. это может стать причиной воспалительных реакций, инфильтратов, образования уплотнений и нагноений и даже некроза (омертвения тканей).

Внутриартериальное введение

Внутрь артерий вводят лекарства, которые быстро распадаются в организме. При этом высокая концентрация препарата создаётся только в соответствующем органе, а общего воздействия на организм удаётся избежать.

Внутриартериально вводят лекарства при лечении некоторых заболеваний (печени, конечностей, сердца). Например, введение тромболитиков в коронарную артерию (инъекции Гепарина, Стрептокиназы и др.) позволяет уменьшить размер тромба (вплоть до его рассасывания) и тем самым снять воспалительный процесс.

Внутриартериально вводят также рентгеноконтрастные препараты, что позволяет точно определить локализацию опухоли, тромба, сужения сосуда, аневризмы. Например, введение рентгеноконтрастного вещества на основе изотопа йода позволяет определить локализацию камня в мочевыделительной системе и на основании этого использовать тот или иной вид лечения.

Для газообразных и летучих соединений основным является ингаляционный способ введения, для которого необходимо специальное устройство - ингалятор. Им обычно снабжается лекарственный препарат в аэрозольной упаковке, либо сама упаковка (аэрозольный баллончик) имеет клапанно-распылительное дозирующее устройство.

При ингаляционном введении действующие вещества быстро всасываются и оказывают как местное, так и системное действие на весь организм в зависимости от степени их дисперсности, т. е. измельчённости препарата. Лекарства могут проникать в альвеолы лёгких и поступать в кровь очень быстро, с чем связана необходимость их точной дозировки.

Ингаляционное введение лекарственных препаратов позволяет уменьшать время всасывания, вводить газообразные и летучие вещества, а также оказывает избирательное действие на дыхательную систему.

Источник : Энциклопедический справочник. Современные лекарства. - М.: Русское энциклопедическое товарищество, 2005; М.: ОЛМА-ПРЕСС, 2005